记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

靶向药耐药和再次给药的论文研究结论（原见老马的帖子）：
这里只贴结论。

讨论
临床发现总结. 正如以上及早先的文献所讨论的那样，再次给药及进展后继续治疗的策略在数量惊人的转移性癌症患者中可以是有效的。这些数据带来了一系列有趣的观察和提示。

首先，无论疾病进展发生在治疗期间或治疗中断后进展后重新使用同样的药物可以带来进一步的临床收益。基于有限的现有数据，进展后继续治疗可能带来OS 改善，而某些再次给药方案可以提供与持续治疗相似的长期收益。这些观察必须通过随机试验在更多的癌症类型中对更多的药物加以验证，以了解这种潜在功效的有效范围，并评估重复使用某药物相对转用其他治疗的效果。

第二，再次给药策略似乎是广泛有效的（图2），且并不区别抗肿瘤治疗的种类，肿瘤类型，针对的区域（遗传不稳定的肿瘤细胞或是遗传稳定的基质细胞）和进展类型（是否治疗期间）。进展后继续治疗则在多种肿瘤类型的靶向和化疗药物治疗中均显示出活性（图3）。

第三，从获得的高响应率来看，再次给药方案似乎对耐药克隆没有选择性，也不加速获得性二次耐药的发生。对于治疗停止后复发的情况可能尤其如此，在这些情况下再次给药往往引发最强的响应；不过，现有可用于比较不同类型的进展后对再次给药的响应从而证实这一点的数据还很有限。尽管
进展后继续治疗方面的数据还不成熟，经典的耐药机制在这里似乎也并不适用。

第四，在复发及治疗期间出现进展的情形中，重复使用的治疗之间的时间间隔被发现与对再次治疗的响应正相关（图2b），这与在再次使用铂类药物的复发卵巢癌患者中已有的发现类似。 我们不禁会猜想，治疗间一个长时间的间隔能增进耐药性的“逆转效应”。不过需要注意的是，较短时间的治疗干预可能对应更快进展的病情，并导致对任何治疗都较差和较短的响应。

第五，对初始治疗的客观响应程度也与对再次治疗的响应相关，从而凸显了原发或固有耐药而非获得性耐药在治疗响应中的重要性。

第六，再次治疗的PFS 几乎总是更短，客观响应更弱（图2a、b），提示耐药细胞最终在肿瘤中取得主导地位，导致治疗效果削弱——这也可能反映出的是肿瘤随时间推移恶性程度越来越高，后续的治疗较先前的治疗越来越无效。最后，对第一程治疗耐受的患者很可能对第二程同样的治疗也耐受。在再次给药的剂量下，药物毒性通常是非积累性的，尽管神经毒性药物可能是一个例外。

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这个论文，对憨叔的轮换策略，有一些理论支持。同时还包括其他的停药---再次给药的策略，比如论坛有一家吃易几个月之后，指标正常，没有肿瘤，停药2年多，才再次给药。

                               
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大生化检查主要包括肝功、肾功、电解质、血糖、血脂、心肌酶谱等检查内容，大生化检查项目可以因为各个医院开展新项目的能力和临床使用能力不同而不同，一般包括：肝功能（9——15项）、肾功能（2——6项）、血糖（1项）、血脂（4——6项）、电解质 （5——7项）、心肌酶谱分析（4——5项）和各种特种蛋白定量等等。

老马(925951365) 2013-11-25 23:04:24
对 2992耐药，目前都是联紫杉醇或者泰素帝单药化疗
国内外都这样用的 药厂推荐的方案

因为2992有EGFR、HER2、T790M三个靶点，2992的EGFR靶点要强于易、特，因为它与癌细胞的结合方式是以共价键结合，结合更紧密，作用时间长。先在称2992是二代EGFR TKI，它的T790m相对较弱。一般EGFR、HER2突变是很少共存的。
所以很多人易、特耐药了，用2992还会有效果。

http://blog.sina.com.cn/s/blog_66cd4ad301010vht.html
EGFR突变的晚期NSCLC患者，低剂量吉非替尼疗效不劣于常规剂量

日本研究者Satoh等报告的一项研究显示，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，低剂量吉非替尼毒副反应较小，疗效不劣于常规剂量。（J Thorac Oncol. 2011 年6月15日在线版）。
临床上吉非替尼的标准剂量为250 mg/d，然而很多患者因毒副反应不能耐受，需要减量服用。目前低剂量吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC疗效评估的相关研究较少。
研究者析因分析了NEJ002研究中接受吉非替尼一线治疗的114例EGFR突变晚期NSCLC患者，对比了标准剂量和低剂量吉非替尼治疗的疗效和生存获益。
结果显示，114例接受吉非替尼一线治疗的患者中，61例维持常规剂量直至疾病进展，53例患者因毒副反应不耐受而降低剂量。标准剂量和低剂量组患者的基线特征均衡可比。低剂量组患者和常规剂量组患者的中位无进展生存时间（PFS）分别为11.8个月和9.9个月（P=0.144），中位总生存（OS）分别为32.7个月和25.3个月（P=0.049），低剂量组的临床获益不劣于标准剂量组。
研究者表示，低剂量的吉非替尼毒副反应较低，且临床获益不劣于标准剂量，特别是不耐受毒性较大治疗的患者，有必要行进一步的前瞻性大样本对照研究。

肺腺-属-Y-易 10:09:57
易的达峰时间是3-7小时，就算平均5小时达到药峰浓度
肺腺-属-Y-易 10:10:33
消除从5小时后开始

肺腺-属-Y-易 10:26:56
有几个关于低剂量的易的临床是使用隔天一片的方案
肺腺-属-Y-易 10:27:10
NEJ002

肺腺-属-Y-易 10:29:34
你百度＂NEJ002 低剂量＂
肺腺-属-Y-易 10:29:43
第一个链接就是

肺腺-属-Y-易 10:29:58
但是没写低剂量方案

草船借箭 10:31:31
没写隔天服用还是减量每天服用
肺腺-属-Y-易 10:32:31
ASCO摘要里面写的是＂大多数患者换成每两天一次的给药方案＂
肺腺-属-Y-易 10:32:50
every-2 day schedule

肺腺-属-Y-易 10:34:40
2011年11月发表在JTO上面一片研究低剂量易对晚期患者疗效的论文

肺腺-属-Y-易  10:35:48
里面也采用了NEJ002的方案隔天一片
changing the everyday schedule to every 2 days schedule

肺腺-属-Y-易  10:40:29
临床设计看起来偏向于隔天一片

今天（2015.7.23）刚去的中国医学科学院肿瘤医院，已经可以做PD-1表达检测，不用去香港了，但PD-L1还做不了。
欢迎加入群126504968，PD1/PDL1/CART治疗交流群，大家一起交流讨论

继续拷贝荷花的帖子：


AZD9291

AZD9291是一种口服的，不可逆的，第三代，选择性抑制剂，抑制EGFR激活性突变和EGFR/T790M耐药性突变。

   
备注一：服用说明
在没有进一步的详细数据前，初步的建议是：AZD9291单药，从40mg每天一次开始，如果一周后，耐受良好，加量到80mg每天。AZD9291单药与其它药联用，使用40mg每天的剂量。

剂量换算：临床量/非正版量=1：1.2，那么40mg AZD9291=48mg，80mg AZD9291=96mg。

胃溶胶囊，空腹服用，每天一次。辅料为乳糖或药用淀粉均可，比例1：3，混合过筛。

补充说明：AZD9291的最大耐受剂量未知，估计大于160mg每天，最低有效剂量是20mg每天，对于具体的病人，个体差异很大，药物代谢情况也不一样，个体的最佳剂量需要灵活调整。

http://www.yuaigongwu.com/forum. ... page%3D1&page=1

备注二：用药反馈
主要副作用：乏力，容易摔跤，胃不舒服。

备注三：我的观察
如果易瑞沙、特罗凯、和4002无效的话，9291很可能无效；
9291的有效性似乎和副作用成反比：副作用小的，似乎往往表明效果好；
9291有效的，剂量不用大，就可以取得好的效果。一般50-60mg/天就足够了，最多不超过70mg/天。剂量再大，效果未必好，副作用还大，未必可以耐受。
9291即使有效，有效时间恐怕也很短。


备注四：
AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer  
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/4/9/1046.full

原帖：
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... id=13649&page=5


Afatinib(BIBW2992， 阿法替尼， 商品名：Gilotrif美国 和 Giotrif 欧洲 ，药商：Boehringer Ingelheim)

2992是作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4的不可逆的TK抑制剂。用荷瘤小鼠进行的研究显示，对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。　　


备注一：
可逆抑制剂和不可逆抑制剂与EGFR的结合位点是一样的，只是易瑞沙是结合以后又可以解离下来，EGFR又可以发挥功能。而不可逆抑制剂结合后就死死抓住不下来了，那就把被结合的这一个EGFR分子彻底报销了。当然，细胞还会在EGFR基因的指导下合成新的EFGR蛋白质。
      
易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。研究显示，2992类可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对2992耐药），应该没有影响。---平安

备注二：
2992、299804虽然也有T790靶点，但它们的IC50值不够强，在标准剂量下长期连续服用，也会生成T790突变或者导致原有的T790突变肿瘤细胞扩增，这是耐药原因之一。有一个体外实验显示，停药2天，阿法替尼、达可替尼的T790突变可逆，这是我家吃8天停2天的依据之一。---老马

备注三：
2992半衰期33.9小时。最常见的副作用是腹泻、皮疹/痤疮、胃烧灼感、口腔炎。

备注四：
2992换算以及具体成分表格  ---瓶子
  

备注五：
今天开始吃2992，每天1粒，含2992(盐化)45毫克(相当于30毫克纯2992多一点点)+药用乳糖185毫克。下午4~5时吃。

把药用乳糖按比例与2992充分混合再装进胶囊，吃时用凉水送服，目的是减慢胶囊溶解的速度，胶囊壳溶解后药用乳糖可以降低药团的浓度，也等于减轻对肠壁的刺激，但因为药用乳糖的作用，不但不影响肠道对2992的吸收，还可帮助吸收。---憨豆精神

准备吃2992的病友一定要注意几点，药物最好买个干燥箱防止药物受潮，一定要过筛均匀，其实谁过筛两个小时都会很累，这个只有干过的人知道确实很累啦。但是坚持吧。2992的剂量一定要达到，这里也的看负作用的耐受情况，所以前两项工作必须做好。受潮和过筛不均匀有可能会影响药效。---一切平安

2992与食物同时服用会影响吸收，它溶解于pH1~6.8，因此不建议用肠溶胶囊。---老马


备注六：
585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCLC患者服用2992后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。

2992在头颈癌的治疗中至少与西妥昔单抗同样有效，且安全性相当；研究数据显示，2992可使22%的头颈癌患者瘤体缩小（称为“部分缓解”），而接受西妥昔单抗治疗者仅为13%。证实口服的EGFR靶向治疗药物2992对头颈癌有较好疗效，有望成为一种极具潜力的治疗选择。
   
来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者(61%)在接受2992治疗后，肿瘤显著缩小；接受2992治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了2992在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显著的抗肿瘤活性。

用荷瘤小鼠进行的研究显示，对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。
   ---参考http://www.oneyao.net/article/2011/0701/26461.html

备注七：YL 药灌装 （憨豆先生）
BIBW2992(1：4药用乳糖)
1、将2克2992与2克药用乳糖同置一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
2、将4克药用乳糖加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
3、将8克药用乳糖剩余的2克加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
4、倒出瓶里混合物于80目网筛里，过筛第一遍时务必要用指头将粗大的颗粒在网上研压，直接全部从网眼中落下为止。
5、如此这般筛10遍。
6、按剂量装进胶囊。

备注八：BIBW 2992的专利及制剂问题
http://blog.sina.com.cn/s/blog_53084a6b0100zz77.html

Cabozantinib(XL184，商品名COMETRIQ，药商：Exelixis) 　　　　　

XL184作用于cMET, RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT-3, 和TIE-2。抑制肿瘤的转移和血管生成。可入脑。适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

备注一：
XL184说明书：http://protangzm28242.blogbus.com/logs/225358383.html

常见的不良反应: 腹泻diarrhea，口腔炎stomatitis，掌足红肿综合征palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，体重减轻decreased weight，食欲不振decreased appetite，恶心nausea，疲乏fatigue，口腔痛oral pain，头发颜色变化hair color changes，味觉障碍dysgeusia，高血压hypertension，腹 痛abdominal pain，和便秘constipation。

常见化验指标异常: 增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

注意事项：胃肠道穿孔和瘘管，咳血和胃肠道出血，血栓形成(心肌梗，脑梗) ，伤口并发症，高血压，颌骨骨坏死，掌足红肿综合征，蛋白尿，可逆性后部白质脑病综合征。

备注二：
XL184主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。

CYP3A4抑制剂可能增加XL184血浆浓度，包括环丙沙星、人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。

CYP3A4诱导剂可能减低XL184血浆浓度，包括利福平等。---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。

备注三：
正版药，苹果酸盐，胃溶胶囊（胃肠道刺激大的病人可使用肠溶胶囊）。

服用前至少2小时和服用后至少1小时不要进食。在下1剂12小时内不要服用丢失剂量。

XL184单药与的换算比例是1：1.27。单药的最低剂量是40mg/天，标准剂量是60mg/天，最大剂量是88mg/天。换算成量分别是50mg/天，76mg/天，110mg/天。   

XL184(50mg/d)+特罗凯(150mg/d)，二种药物的血药浓度不会互相影响。XL184也可以与易瑞沙、阿法替尼、PF00299804、WZ4002等联用，剂量参考联合特罗凯方案。XL184可与FGFR抑制剂或者PI3K抑制剂联合使用。

XL184的半衰期平均为55小时，血药浓度与抗VEGFR活性显著相关。

---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

备注四：病友反馈
有病友反映XL184服用后得了乙型肝炎。待确定。
嗓音嘶哑和轻微腹泻。
出现了手指肿胀、指甲出现血痕和肛门溃疡的症状。
特+184联用，心脏这几天不是很舒服。
乏力 无食欲 心跳快。
服药初始几天基本没有什么感觉，一周后渐渐出现胸闷、气短、乏力，食欲差，时有腹胀腹痛出现。停药2-3天可缓解。服药10天血压开始攀升，最高达180/100mmhg，尤其是稍微活动，即感觉气急，心悸。心电图提示室性早博，心脏彩色多普勒超声检查正常。血生化检查，谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶、肌酸酶同功酶等指标均有不同程度升高。
如果觉得胃酸，烧心，可换肠溶胶囊。

   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-4035-1-1.html

      184的功过 --- http://www.yuaigongwu.com/forum. ... age%3D3&page=26  257楼

备注五：网友灌装方法参考
http://www.yuaigongwu.com/thread-13012-27-1.html   264楼

备注六：184起始剂量调整办法与心脏毒性的对策
http://www.yuaigongwu.com/thread-5310-1-1.html

备注七：COMETRIQ(cabozantinib(XL184))胶囊
http://www.oneyao.net/article/2012/1130/article_31876.html

备注八：Cabozantinib（XL184）的服药说明
http://blog.sina.com.cn/s/blog_69ecff150102uwq5.html