记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

brookzhan 发表于 2015-9-13 16:25
临床试验证明PD-1对十余种癌症有效2015-09-12

作者：解螺旋.子非鱼

应用PD1治疗，价格不非，草根一族，只能王梅了。

望梅    不是  王梅

老爸上周末在家里弄窗帘，不小心踩翻了凳子，从两层凳子上摔了下来，头撞到地上的花盆，受伤不轻。
当天送到附近医院，做了脑部CT，还好没有颅内出血，缝了几针包扎上，这几天都在家里休养。
背部也摔伤了，几乎不能动；耳朵有些堵住了，头还是有些晕。所以这周也没法去医院全面检查了。

真是多灾多难！

现在吃易瑞沙+9291（50mg）已经超过40天，从上次的结果来看，CEA处于历史最高位，超过了32，比一个半月前的检查高出50%！
我担心的一是易瑞沙耐药，二是可能发生远端转移，脑部和骨转易瑞沙就力所不及了。

这周初开始，按照网友们的建议，9291加量到每天100mg，
但也不敢完全放弃易瑞沙，毕竟9291的EGFR的抑制力不强，所以折衷了一下，易瑞沙隔一天一吃颗。

希望看到好的结果。如果CEA再不降，可能要考虑采用9291+XL184的方案了。

目前从论坛来看，易瑞沙或者特罗凯耐药之后，9291+XL184联用的有效率很高。
这也容易理解，这两种药的覆盖能力很强了。
9291覆盖T790M和EGFR，
XL184既能打击cMET, 又能负责V靶点，而且还能入脑。
但是用这个方案，可能很难分辨到底耐药的原因是什么？到底是什么靶点起效？
如果情况紧急，当然可以先用这个方案，等病情稳定了，在通过换药来检验靶点。

老马：关于阿法替尼（Bibw 2992）耐药的一些理论和解决方案
www.yuaigongwu.com/forum.php?mod ... page%3D1&page=2  
11#： 阿法替尼的半衰期是33.9小时，口服4小时后到达最高血药浓度，经过7-8天达到稳定血药浓度。多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期。达稳态水平的某一特定比值所需的时间，它与药物半衰期成正比，与给药次数和间隔无关。
   提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰浓度与谷浓度之差。在剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。
（1）首日加倍给药方案：血药浓度达到稳态往往要经过较长的时间，例如达稳态99%需要6.64个半衰期，尤其是半衰期长的药物为了不失时机，及早达到稳态水平，此时，可将首次剂量提高到维持剂量的2倍，以后再按给药周期给以维持剂量。
（2）药物假期方案 :对于有T790M突变的易瑞沙、特罗凯耐药病人，Bibw 2992或者PF00299804的效果是短暂的，平均无进展时间只有3.3个月，体外实验证明在空窗情况下T790M扩增细胞能逆转。因此采用间歇方案或者脉冲方案也许能延长药物有效时间。
有二种方案：a. 吃5天停2天，适合无法耐受bibw 2992副作用的病人。b.吃8天停5天，适合肿瘤负荷轻的病人。  
注：bibw 2992的临床试验证明，每天一次，连续服药方案的效果最好，对于病情进展的病人，不应该采用药物假期方案。
17#：Her2病人的获得性耐药
http://www.plosone.org/article/i ... ournal.pone.0026760
T798突变是Her2的看门基因（gatekeeper），就像T790突变是Her1的看门基因一样。
体外实验显示WZ4002能对付拉帕替尼( lapatinib)耐药的肿瘤细胞株，有效浓度为200nM。
注：ERBB2-L755S, ERBB2-L755P and ERBB2-T798M 是Her2肿瘤细胞的三种耐药突变。
注：DEL E746_A750是19突变，L858R是21突变，ERBB2 Ins G776V是一种20突变（Her2突变）,T790M也是一种20突变。H3255等是非小细胞性肺癌细胞株。BA/F3细胞是小鼠原B淋巴细胞。
26#：绝大多数非小细胞肺癌Her2突变是A775_G776insYVMA（Exon 20）这一类型，突变率为1.7%（3800个病人），一般与EGFR突变或ALK突变或者Kras突变不能共存，只发现有1例与Kras突变共存。
如果病人EGFR突变或ALK突变或者Kras突变为阴性，那么Her2突变概率增加到6%，优势病人特征与EGFR突变相似（女性，不抽烟，腺癌）。
非小细胞肺癌Her2突变病人，腺癌的容易进展，生存期较短；而鳞癌的无影响。
只有少数Her2突变病人有Her2扩增。
非小细胞肺癌中Her2过表达的比例为6-35%，Her2扩增的比例为10-20%。
非小细胞肺癌Her2突变，N线治疗之后，Her2药物治疗的平均有效率约50%，疾病控制率82%，无进展生存期5.1个月，其中Her2单抗联合化疗的疾病控制率为96%，阿法替尼的疾病控制率为100%，而拉帕替尼无效。

积极治疗，创造奇迹!祝福

总结一下老爸治疗过程之中，我们所犯的错误，可以说是错误不断，每一次错误都付出了极大的代价。

1. 术后未采取有效的全身治疗。术后CEA降到2.5，完全正常了；而CA199和CA125仍然偏高。由于老爸患有多囊肝，去肿瘤内科住院准备化疗，但是医生反复研究，不敢冒险化疗，最后住了半个月的院，每天也就是输液打一些胸腺肽，中药抗癌针剂；最后没有化疗出院了。回到北京后，咨询各位专家，专家们说法也不一样，有说需要化疗，有的专家说可以不治疗，观察即可。
其实作为分期是3B的，还是应该做个化疗，即使是培美单药也可以；或者试一个月的靶向；但当时我们对化疗和靶向都一无所知，最后就什么都没做。事实上，任由癌细胞发展是一个错误的选择。至少应该用靶向药清扫一两个月，不留遗憾。

2. 复发之后一无所知。老爸术后半年多，其实伤口已经基本愈合。但是躺下还是有些咳嗽，有点胸水；当时他主要是肝部涨疼，我们都认为是多囊肝发展了。所以住院都是去肝胆科，最后做了2次穿刺抽液。实际上，当时已经有胸水和腹水了，多囊肝很可能是因为腹水的刺激而快速长大。直到术后一年左右的时间，老爸在老家已经全身浮肿，胸水和腹水控制不住了。如果能够提前发现复发，提前半年吃易瑞沙，也不会发生恶病质，出现那么危急的情况，病情控制也会更好。

3. 今年1月份复查发现肝功损伤，错误的停易瑞沙一个月。当然主治大夫认为是易瑞沙伤肝，让暂停易瑞沙保肝治疗。其实可以两天服一片，3周之后肝功也能基本恢复。肝功其实两周之后就已经基本正常了，而我们停了一个月，然后又没有继续吃易瑞沙，反而是用了9291每天50mg吃了一个月。实际上，易瑞沙应该还没有完全耐药，9291的量又太少，对EGFR抑制能力不够。然后胸水重新出现，加上去医院感染了，直到3个月几乎无法走路，血氧降到不到80，异常危险。住院19天才摆脱生命危险。

今天检查结果出来了，非常不幸，脑转了。

MRI结果 - 多发脑转瘤
胸部CT结果 - 继续正常，没有转移出现
腹部B超 - 多囊肝，多囊肾，少量腹水（应该跟上次差不多）

肿瘤标志结果：
CEA： 36.36 继续上涨
CA125: 286.2
CA199: 137.50

肝功：
ALT： 73 参考范围 （0-40）
AST:  79  参考范围 （0-42）
总胆红素: 46.28
GGT: 924 参考范围 （0-52）

因为没有任何症状，所以一年多没有检查MRI了，这次因为CEA不停上涨，所以全面查一次，果然CEA超出历史最高值，还是转移了！现在还是后悔没有及早采用轮换的方法，如果轮换两次特罗凯，也许脑转不会那么早出现。

我家抗癌已经失败，通常有了脑转移，说明其他器官也会有血行转移。
真是后悔没有及早坚决轮换靶向药，控制CEA。
把易瑞沙吃到尽头，付出的代价更大。
而且耐药之后，还真是不知道是T790M突变还是CMET还是PIK3，吃9291也是个赌博看运气了。
大家有条件，还是勇敢的学习憨叔的轮换靶向的方法吧。

反思，脑转可能几个月前就发生了。
而最大的错误就是今年初一月份因为肝功的问题停易瑞沙长达一个月，
随后的一个月9291每天50mg量太少，无法控制肿瘤细胞的凶猛反扑。
当时CEA最高达29，远远超过术前的11和第一次复发的17，所以当时可能已经有血行转移了。
最近几个月CEA都是在20多以上，易瑞沙已经无法控制脑部，9291的量又不够，所以脑部病情一直在发展。
靶向药不能随便停药，而且量要吃够。希望大家不要重蹈我家的覆辙，这是无法弥补的错误。

L858典型的T790M突变，易瑞沙早耐药了还吃了这么几个月