特发性肺纤维化的治疗药物

        特发性肺纤维化（IPF）是一种常见的特发弥漫性肺纤维化疾病，是慢性非肿瘤呼吸系统疾病中预后最差的一种疾病。其主要症状是进展性呼吸困难和肺功能不可逆损害。许多患者以渐进性呼吸急促，躯体残疾，急性恶化为发病特征，确诊数年内患者就可能会死亡，死亡率甚至高于许多癌症。很显然，改善呼吸质量，提高存活期是目前此病的主要治疗目标。也是相关新药开发需要考虑的问题。
　　目前，对特发性肺纤维化的治疗主要采用姑息疗法。过去的10年里，有许多相关药物进入临床试验（如免疫调节剂干扰素-g），但结果都令人失望。最近的研究开始关注具有抗纤维化作用的药物。今年2月，欧盟委员会批准的吡非尼酮（pirfenidone，Esbriet，Intermune）就因具有抗纤维化作用而被用于治疗特发性肺纤维化。
　　特发性肺纤维化病理特征是各种原因所导致的肺泡上皮细胞损伤和不正常的组织修复，从而导致肺纤维化。吡非尼酮所具有的抗纤维化和抗炎作用，可降低成纤维细胞增殖以及与纤维化有关的蛋白和细胞因子生成，同时还会增加细胞外基质生物合成和聚集，对细胞因子如转化生长因子-β作出反应。
　　PIPF-004和PIPF-006是针对吡非尼酮治疗特发性肺纤维化而开展的国际多中心、随机、双盲和安慰剂对照Ⅲ期临床试验。在PIPF-004研究中，患者以2：1：2的比例，分别每天服用吡非尼酮2403mg （174例）、1197mg （87例）和安慰剂（174例）。在PIPF-006研究中，患者以1：1的比例分别每天服用吡非尼酮2403mg（171例）和安慰剂（173例）。2项研究的主要观察终点都是在72周时观测患者最大肺活量（FVC）占预计值的百分比，次级终点包括绝对FVC，无进展存活期和6分钟步行试验。
　PIPF-004研究结果显示：在患者治疗72周时的FVC占预计值百分比上，吡非尼酮组比安慰剂组显著改善，其中2403mg组患者下降8.0%，安慰剂组下降12.4%；FVC占预计值的百分比下降≥10%是预测特发性肺纤维化死亡率风险的临界值，2403mg组和安慰剂组患者达到这一数值的比例分别为20%和35%。
　　PIPF-006研究结果显示：在患者治疗72周时的FVC占预计值百分比上，吡非尼酮2403mg组与安慰剂组没有统计学差异，不过，治疗24周、36周和48周时，吡非尼酮可延缓患者FVC占预计值的百分比的下降趋势；治疗72周时，吡非尼酮组和安慰剂组FVC占预计值的百分比下降≥10%的患者比例分别为23%和27%。
　　在PIPF-006研究中，治疗72周时吡非尼酮组6分钟步行试验距离明显比安慰剂下降得少，不过在PIPF-004 研究中并没有观察到类似结果。
　　目前，针对此药治疗轻中度特发性肺纤维化患者的更进一步的随机临床试验研究正在美国进行。
　　　目前，一些作用于不同分子途径的治疗特发性肺纤维化的候选药物也已进入临床试验。其中，最引人注意的是BIBF-1120，它属于受体酪氨酸激酶（如血小板源性生长因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体等）小分子抑制剂，其Ⅱ期临床试验结果较为积极，而且最近已经进入Ⅲ期临床试验。另一个小分子化合物CC-930可靶向作用于不同类别的激酶c-Jun氨基末端激酶（JNK），目前该药已进入Ⅱ期临床试验。另外，靶向作用于纤维生成分子的抗体药物也在开发中，FG-3019就属于直接对抗结缔组织生长因子的人单克隆抗体，目前正在进行Ⅱ期临床试验。另一个靶向作用于人赖氨酰氧化酶样-2蛋白的单克隆抗体GS-6624，也已处于Ⅰ期临床试验阶段

19. 二月 2012
特发性肺纤维化治疗药物研究有望获得重大进展
由中国首次参与该疾病领域的国际多中心III期临床试验正式启动

（2012年2月19日，上海）被誉为“非肿瘤的肿瘤”的特发性肺纤维化（IPF）治疗有望获得突破。今天，一项由我国首次参与的治疗特发性肺纤维化的国际III期临床研究在上海正式启动，该研究有望为填补特发性肺纤维化治疗药物空白提供进一步的临床证据。



这项代号为BI 1122.32/34的为期12个月、双盲、随机化、安慰剂对照临床试验由德国勃林格殷格翰公司支持，目的是在特发性肺纤维化患者中评价新化合物BIBF 1120 150 mg每日两次口服给药对用力肺活量下降的影响。



特发性肺纤维化是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。1目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。该疾病发生率约7－10 人/100,000/年 2。据此估算我国现有的特发性肺纤维化患者在30万人以上。



由于进展快、预后差，该疾病的致残率和致死率极高。患者平均预期寿命为诊断后的3－5 年，或自症状出现后的4－6 年 3,4。长期以来，特发性肺纤维化与其他间质性肺炎一样，被认为是一种肺部炎性疾病。但随着对其发病机制研究的深入，治疗策略已从抗炎为主，转向对特发性肺纤维化的病理生理各个具体环节进行干预。



由德国勃林格殷格翰公司研发的药物BIBF 1120是一种小分子三重激酶抑制剂，可阻断参与纤维化的多个蛋白，从而减缓纤维化的过程和疾病的进展。在之前公布的II期临床研究TOMORROW中，BIBF1120在延缓肺功能下降、减少急性加重次数和改善生活质量等若干指标方面较安慰剂组有显著改善。



据悉，此次启动的国际多中心III期临床研究将在全球10-15个国家约100个中心进行，中国首次参与其中。该研究主要研究者之一、中华医学会全国间质病学组的副组长、同济大学附属肺科医院副院长、呼吸科主任李惠萍教授表示：“目前对于特发性肺纤维化的治疗，临床上存在很大的空白。由于治疗手段的缺乏，很多病人的预后和治疗效果都不理想，甚至致残或死亡。临床上迫切需要能有效治疗特发性肺纤维化的药物。”



据李惠萍教授介绍，TOMORROW研究结果显示特发性肺纤维化患者接受为期12个月的BIBF1120治疗，可带来具有重要临床意义的肺功能下降率的减少，为该药物在特发性肺纤维化患者中的有效性提供了初步证据。



“希望这次启动的III期临床研究将为BIBF1120的疗效和安全性提供进一步的证据，而研究的结果可能会为治疗特发性肺纤维化带来重大进展。” 李惠萍教授最后说。



关于特发性肺纤维化（IPF）
IPF的特征性改变是肺脏中肺泡之间的组织的纤维化（硬化），从而导致咳嗽、呼吸困难和体力活动受限。5,6  某些患者可发生不可预测的急性加重，并有可能因此导致死亡。7 患者获得诊断时的平均年龄为66岁。1 IPF患者的生存率与许多肿瘤类似，被确诊后的平均生存期为3至5年。1



关于BIBF1120
BIBF1120是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的小分子三重激酶抑制剂，这些受体已被证实与肺纤维化有关。8 通过阻断这些受体下游的信号传导通路，估计BIBF1120可抑制IPF的某一发病机制。BIBF1120目前尚未在任何国家获得批准用于任何疾病的治疗。



除了IPF治疗领域，勃林格殷格翰公司还在两种不同类型的肿瘤（晚期非小细胞肺癌和卵巢癌）中开展BIBF1120的III期临床试验。



关于TOMORROW研究
TOMORROW (采用BIBF1120改善肺纤维化)是一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估口服BIBF1120治疗对于参照ATS/ERS标准诊断的IPF患者的用力肺活量（FVC）下降的影响。此项研究共在25个国家的86个研究中心纳入432名IPF患者，患者入组后随机接受四种BIBF1120剂量方案（50mg每日一次，50mg每日两次，100mg每日两次，150mg每日两次）中的一种或安慰剂治疗，疗程为12个月。


References:
1． ATS & ERS. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646-664.
2． Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of
interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994 Oct;
150(4):967-72
3． King TE, Tooze, JA, Schwarz MI, Brown KR, Cherniack RM. Predicting
survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival
model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(7):1171-81
4． Raghu G, et al; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A
placebocontrolled trial of interferon γ-1b in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004;350(2):125-33
5． Selman M et al. Ann Intern Med 2001; 134:136-151.
6． De Vries J et al. Eur Respir J 2001; 17:954-961.
7． Tiitto L et al. Thorax 2006; 61:1091-1095.
8． Allen JT, Spiteri MA. Respir Res 2002; 3:13.

吡非尼酮，英文名：pirfenidone，是由美国marnac公司开发，marnac公司将吡非尼酮在日本、台湾、韩国的开发权许可给日本盐野义公司。在体外，pirfenidone可以抑制子宫肌瘤细胞和平滑肌瘤细胞的增殖。有很好的口服生物利用度，可以穿过血脑屏障，主要由肝脏代谢，皮肤的真皮层也可代谢pirfenidone。
【通用名】吡非尼酮。
　　【英文名】Pirfenidone。
　　【商品名】piresupa。
　　【开发单位】由美国marnac公司开发，marnac公司将吡非尼酮在日本、台湾、韩国的开发权许可给日本盐野义公司。
　　【适应症】治疗特发性肺纤维化。
　　【剂型】片剂
　　【规格】200mg
　　【用法用量】饭后服用；每天3次，每次200mg，温水送服
日本的吡非尼酮一瓶大概6000块钱，100片，正常的病人一天最少吃6片，一个月要180片，所以你要花差不多每个月10000块钱来维持。

Cipla 已经在印度推出吡非尼酮，商标名为 PirfenEX，用于治疗特发性肺纤维化。
2011年3月,欧盟委员会批准了InterMune有限公司开发的吡非尼酮片剂（pirfenidone/Esbriet）,用于治疗成人轻至中度特发性肺纤维化患者。

1、老马吡非尼酮这个药你看好吗？对于肺纤维化
2、如果是已经有了一年多肺纤维化的人来说不知道还能起效吗？
3、假如，假如按一天5片，1000mg，那么一天是1g，一个月是30g，我在网上看到有10000元1kg，那么一个月合300多？不知道我算错没有……

老马  pirfenidone 有效率如何呢？有没有什么副作用，万能的老马啊，弄着中文说明书吧！

哪里买得到这种药？

同问，哪里能买到这种药啊？妈妈现在在服用了近4年的靶向药之后，出现了严重的肺纤维化症状……

关于BIBF1120
BIBF1120是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的小分子三重激酶抑制剂，这些受体已被证实与肺纤维化有关。8 通过阻断这些受体下游的信号传导通路，估计BIBF1120可抑制IPF的某一发病机制。BIBF1120目前尚未在任何国家获得批准用于任何疾病的治疗。


这可能提示抗血管生成靶向药能预防、治疗肺纤维化？憨叔吃了这么久的EGFR TKI也没有肺纤维化，除了换药，间隔V靶点类药物是不是有帮助呢？

哪里买？