PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明4 g" t4 Y4 C4 r
1.简介
; _2 ^, c$ g3 M. W1 V5 `英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib; J3 p9 b- `# F: z9 S
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 9 \7 T7 N6 P* |
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
) R: X. m/ T7 z7 H( j4 _) w分子量:410.4
4 X( |* N# ]0 W7 v研发药厂:诺华制药,Novartis
; {! E6 b& [5 b6 i+ K8 @- f' F* H( p临床药形态:盐酸盐,分子量:446.96 |% G) c- H( F2 W. [. n* I# f5 ?
临床药:游离碱=1.1:1
' B$ u/ @" C# n2 r( b7 ZPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。; r% n$ i, j w% G
0 W, S4 r# B' E3 [
2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
* u! }' t2 V4 z: l
1 ~5 v, C: r" S1 nIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
; z# J6 Q& K9 x1 F- G' Z6 f n! zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888138 ^4 U, g% z$ Z2 e' A
2. 剂量和给药方法
7 S$ ]* {+ L+ \% ]1 c% j# KBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。: [, N) u/ ?) F5 y" s
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。( m; }$ N4 w( [- Z
3 E i$ |& |: g! _5 S3 副作用和处理方法
4 @! e4 ^6 x( L6 Q, DBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。# Q- _# ~; h/ |* K$ w2 v! X
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
9 c# c: j O! Z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。3 r& L' n& j8 H2 A# ^9 B
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
) [+ D6 K9 T2 Q- X" m( S7 G(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。; @1 |$ c2 t. l( o) s' f% B0 K
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。4 j$ e# Z5 ?8 w" o/ q* p7 N
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
- L6 a/ i5 }6 D" Z' W3 o注:易蒙停的使用2 k! h$ s' t9 R4 N7 v/ Y+ `7 H1 r
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。8 e1 Q+ k7 z5 v0 E
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
' |1 Z" `# T9 \避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
3 a- l4 H' H) _2 m6 A$ M2 }注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ X9 \+ n4 _ N6 a& A4 C
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。8 i* G* }6 @# U$ [7 |
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。9 \3 C O, O1 k
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。- l! V2 @7 R# H
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
% d6 e9 |8 E1 P4 c- x* U四磨汤口服液
, ?+ d( I" E- N% H# F& O甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
$ t$ G9 ^, g" a. B地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。4 t/ b: I9 d K- e
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。! e6 ^3 B( j7 D! H
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。; I/ \# F" O+ F8 E5 G$ V+ }- r [
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
2 t- y+ d. p, ~- x- W: ](9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
' Q/ W# _# o8 |0 B" X& \心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。- ^: R6 O( [$ X, Y. g
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
8 u! l; a+ O6 b4 背景:
; v& T+ ]1 A3 ~7 n! z. |克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.5 S1 v: ^& u9 e* q
方法:
7 t$ k9 @( U% Q2 l对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
' R+ t( G( Z; S; D. B小组结果:
% z) Y( z9 ^( l% N/ E+ g0 l- ?$ V15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
+ O& @4 a, j) R/ I最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.; k9 r- Y7 q* B' B* d5 T! S e
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。9 |* Y- j: X- X0 u
结论:. [5 r" x) a& z! e* W4 E4 X% `5 m
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
. z( k# D4 _' q- ^(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors2 n6 {0 T* A7 F c9 M
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
4 p) M1 `! w3 y3 D: q0 N+ S7 z一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。# B! j) i7 c& y$ H, N6 ~8 C6 @- N
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
: x: s* C# P+ @( D4 Hhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
( C0 n# i2 ^, z$ F2 I(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib, R' D1 Q- G* ^9 A) d' _
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265; t# {( Y+ v" F1 Z; [ k) r
5.病人身体要求
% v1 u9 i' V& F0 i2 l: _(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。* b% F) ]7 P( P* _0 t
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
. y8 x6 F: S) u8 O; O(3)血小板≥100,000/μL。
, z$ R# t+ a& ]. R(4)血红蛋白≥9克/升。
' {+ b0 [& b; f+ P& r. Q(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! {: v* f- f! B(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
' ]( ^9 l5 _% O9 ]8 @# S(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
. y+ \" n" _- A( P A) ^0 A/ M(8)能够正常吞咽药物。* i# i& F6 Y$ r4 L
6.适应对象
' B" U8 R0 U# y, ? m' u(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。% G+ q. ?7 s1 G, ?2 L, i7 T, |# q1 {
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
, C( P, q! F+ s6 KCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
" f- o" B' B/ G& ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
5 D1 W. @' J2 g1 f( h k 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
* t% m2 ?1 ~! A* T(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma. o3 ?* O5 L4 y
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56148 f) R+ K2 k! X( \, m
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
: g6 Y* M! g3 J% V) ?5 s+ o该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
. \& q- q4 Z$ v1 APIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. j7 ?6 J/ X+ J+ R* z( ]0 a2 J t
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB! S. p4 k+ Z( \
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
: p1 T4 x. ~+ n; G(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
2 h; S# V4 C4 C' a# GEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。! ^& w' N$ |) @& |, D4 K
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
4 P9 {+ r* l+ C! U: T2 K D6 Thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474% E5 J; n' }3 v f( T2 w% w3 I
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
' ?8 S3 i$ |8 D2 f& H" t4 c(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。* c# J" T4 i8 d& ~- P5 A0 k
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。) y9 N s- r4 R+ d9 B: Y: a" o
=========================================================================6 `& P" q! U9 e, N$ i& w3 p
% s- V" _+ l( i9 a: K
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
* `# ^; R8 H$ C7 B* m( d- y. y) s/ U4 @' X8 N; @" V
) M+ O+ r9 x, q) J
|