PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
5 C2 G% c+ Y' X: U5 \1.简介1 z b% Q$ H* d' h* n
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
: K5 o0 v; U% O" L8 O. i1 d6 G( M5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
2 p4 G1 d- |+ P中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺! ]) N8 r) v0 M- `$ I( h. I
分子量:410.4
: e( t( [9 Z; R. l% C研发药厂:诺华制药,Novartis
' l$ B6 a3 x. O$ f- _, N3 P* g临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9 q( {2 u* C- I) }3 W
临床药:游离碱=1.1:14 j' }! U& J; |& x
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。! a3 I2 V9 s8 u4 Q6 h
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
. l7 a1 V3 G+ ^2 }. y1 E. Fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
_- H) }0 s0 R" D2. 剂量和给药方法7 v+ ~9 o6 o2 v) G4 R0 t3 W
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。# t$ [, c* h+ R
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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0 ?; V/ a1 A& p9 K' T3 K, B8 z' m 3 副作用和处理方法1 }! S8 A6 |& T# i9 m+ ^
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。 N5 M9 l/ g. N) K
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
9 Y( [% a: q& J- {) ~ T 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
) ?, [% g" F" ~) g- h 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。/ ~& K# C3 ? i. X
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# A' q3 U b6 v" D7 b(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。& V/ u. B; p' N, f2 O0 A9 K" [" R2 ?
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
. [0 R7 @4 z u* \: ^5 _: c5 z- c* A注:易蒙停的使用+ H3 h% g+ @0 K; T; J% s
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。' {8 ~# R& E1 ^
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。: b4 K; Y& {6 E5 _+ Y0 Y
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
, I& v8 {2 {8 z注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。' \) v6 h8 m* Z* b. r
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
! {/ ?# ]2 M! ~6 g/ C(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。1 G; E; Z9 o8 h( y; s
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。# j8 D) |( f% @0 n
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。# J# \: c/ K6 q6 n* a
四磨汤口服液
9 V- z5 b/ }( Y4 m# G2 q甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。) ~6 d' n$ F" D- f0 y1 O7 l5 L
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
/ M2 W+ B* ~0 e j乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
- A+ h3 W4 a* @& R2 e(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
* T1 a. [% M& E& v2 c(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
" a% A3 p& o$ u: K- g$ }' g' F(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。9 r6 s. {+ m- x: k
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。6 g! e' R! x2 f# h' Y8 d, | y
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 [7 M$ n- @7 [. Q9 \4 k* J3 H4 背景:
2 \4 f( g) _4 D- F克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
, p0 V8 |8 b; X' b) x% g方法:! Y" Y# j4 C ~8 n4 @+ b9 y4 w5 r
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
9 W" `2 C& _' h( R" V小组结果:
6 b0 O5 }6 D) R7 _3 z8 a15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
" B6 E. T6 `4 z9 m/ }5 s0 X9 v% i最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.8 R" Q n; F9 I3 C7 H
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。% o3 K- P. s7 s+ u
结论:
/ P3 g7 i7 x" R" k0 w4 Z1 p9 d联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
' D3 u; Q2 S& u/ n(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 ~4 d# u8 R8 _
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
9 |5 x5 {: R& _, h, p一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。. V% n6 V1 {' q# p# N! ?+ a
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer1 |4 {) f' ^# }: @2 @( P8 Q0 X7 u& K
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
' h y8 |( a- |& W* }(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
( T, d" T3 e7 ?* ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
3 \- s2 t+ E' k7 D8 F6 U5 u5.病人身体要求
# H2 j; i, n2 d# W(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
% Z$ m; j5 r; Z" M R(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。& K3 G# H+ {9 v. E& j5 X" h9 H# G9 z8 F
(3)血小板≥100,000/μL。
8 j. s7 h3 }- H/ R7 [3 I(4)血红蛋白≥9克/升。# r5 e* a. N( `; g" A. O( P% |
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 j' L" Z# I4 d) B; D(6)电解质水平(钾、镁等)正常。! d; c8 J5 @4 v+ N( v, H: D! z' x$ Y" I
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。* b) I2 W2 G# W( i% E% Z# D
(8)能够正常吞咽药物。' q9 d3 ^* `' F! z5 t: h5 J
6.适应对象
/ h, E% P+ Z6 p8 N R6 W7 w' l/ ](1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
; V2 p- \1 Y6 A+ Y& d一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。/ k& c. A$ \! a; ]7 ^
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.4 I( }7 @4 }) K+ V( |! \ e
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& B& _& V" v2 e5 R0 l1 \
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
5 D$ t" f- E5 j, W(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
6 I' ~# [0 E, q. A( D* G$ i( shttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# K; l0 {. a' S6 t2 d) ] 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
" b0 S3 h S, e* t% f该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
8 j3 G) n Q0 G- V" Q8 w; \3 b- sPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients% r1 `" I2 E8 c3 v/ Y# x
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB3 k5 n3 d) c) @" [% R; A" m
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。6 X' k% K7 s5 u3 U5 Q
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
' r2 I6 U6 O2 j$ n& G7 ^! sEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
$ N9 k+ P/ ~8 x2 g& R+ d4 ~Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; C0 {7 q8 e! w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 N! k# F" a/ O
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
5 E$ h- j; U0 Y# y ]. H(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。" U- p$ p2 h! s
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。4 K7 g: E- L& s
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 * A( L' f! L: E& q
' @5 V2 s! n6 Q# {( C% O+ [) S本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 : |! o# v+ N$ \2 b* s+ x. h4 C$ n
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