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[LV.1]初来乍到
肿瘤先变大后缩小：一文详解“假进展”
原创 2017-09-13 柚子 咚咚癌友圈
大多数肿瘤治疗，都很干脆，要么有效，肿瘤逐步缩小（或者至少是保持稳定）；要么无效，肿瘤不断增大。
但是，免疫治疗是比较奇葩的。
随着CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体的陆续大规模使用，越来越多的医生发现，他们偶尔会遇到一些反常的病例：使用这些免疫治疗单抗的时候，病人的肿瘤一开始是增大的，甚至增大了好长一段时间，但是如果病人由于各种原因硬着头皮还在用，后来肿瘤又缩小了，甚至极少数幸运儿还获得了完全缓解——这种肿瘤在同一种治疗方案连续治疗的过程中，肿瘤先增大后缩小的现象，就是“假进展”（pseudoprogression）。
先举一个极端的案例：2016年2月，一个72岁的女性被诊断为晚期非小细胞肺癌，常见的驱动基因均为阴性。因此一线方案为卡铂+培美曲塞，进展以后二线给予了PD-1抗体O药治疗。
治疗前的PET-CT提示病人有肾上腺和双肺的转移。使用O药治疗6次后复查PET-CT，双肺和肾上腺的病灶明显好转，病人的体感也明显好转了；但是PET-CT提示多发的骨转移、胃转移以及腹腔的淋巴结转移。
下图是使用O药前后的PET-CT图：
按照原来的疗效评价标准，一旦出现新的病灶，那么疾病就是进展了，而且这个病人消化道、腹腔淋巴结和骨头，是全身多处都出现了新的病灶，按理说判断为疾病进展，“铁证如山”。
但是，毕竟用药前原有的病灶好转了，病人自我感觉症状也改善了。主管医生不死心，给她安排了胃镜、肠镜以及淋巴结穿刺活检，结果证实胃肠道的PET-CT高代谢部位，其实只是肠炎，而穿刺活检的2个淋巴结均为大量浸润的淋巴细胞，没有看到癌细胞。
因此，主管医生判断，这个病人是假进展。安排病人继续用药，此后病人的情况不断改善，疗效一直维持。
近日，意大利的Queirolo P和Spagnolo F教授回顾性分析了38个大型临床试验中7069名接受K药或O药治疗的实体瘤患者的病历资料。
最终在2400位影像学等必备的资料齐全的患者中，发现了151例明确的假进展案例——假进展的发生率约为6%；但是这个比例有可能是低估了假进展的发生率，因为在大多数临床试验中，一旦发现肿瘤有所增大，就判断为疾病进展了，然后PD-1抑制剂就不能继续用下去了（这里面有部分人，其实再坚持用几次，没准肿瘤又会缩小的）——在这个数据库中，有91名患者在疾病进展后被允许继续使用PD-1抑制剂，结果发现27人（30%）后来出现了肿瘤缩小；当然由此判定假进展的发生率为30%，又显然高估了真实的比例。真实世界中，接受免疫治疗，发生假的进展的概率或许在10%左右。
综合上述资料，关于假进展，我们有如下三点不成熟的结论：
接受免疫治疗的病友，大约有10%左右的病人会出现假进展。
一般出现假进展的病友，在症状、肿瘤标志物、PET-CT、血液ctDNA等多个维度中，应该至少会出现若干维度，疾病是好转的。如果所有反应疾病进展程度的指标，都是全面恶化的，那么这个病人八九不离十应该是真进展了，而不是假进展。
目前来看，判断是否假进展，相对比较靠谱的还是对疑似进展的部位，进行穿刺活检，如果其中见大量淋巴细胞，而不是癌细胞。那么，八九不离十就是假进展。
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参考文献：
[1]Diffuse pseudoprogression in a patient with metastatic non-small cell lung cancer treated with Nivolumab. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):2040-2041
[2]Atypical responses in patients with advanced melanoma, lung cancer, renal-cell carcinoma and other solid tumors treated with anti-PD-1 drugs: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2017 Sep;59:71-78
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