ALK抑制剂比较, I7 o- }9 f) d, ? F& D* o
1、基本信息3 @) W: G; G+ B+ C, K" R* ~, B) d9 z
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
! w$ g1 Y& A& B3 D2 E1 i% tCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市; `+ l4 ?) `* H+ I/ l$ Y
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
& ]/ \. ~, k: F! A! r; s) pCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
& h2 y# C' W- j* m2 h9 `! HAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
7 N( P3 K: Y; L$ Z9 ~PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床- X3 L6 s# O( g- v: M
2、有效率比较
4 H; V0 i( w) ^药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
6 L# R* L8 v6 J; qCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136） w0 \9 \/ h* X5 c# r) K- f, ]
61%（N= 190） 9.8月) h7 k0 c/ B9 J
11.2月 无
2 L; g6 z5 n p$ A% PAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强' s; X1 s1 {4 e. H. A
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强" a# A8 T( a: A6 ~- j
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
0 L3 O+ T4 I( Y2 K6 ^" p9 gCrizotinib耐药
* s6 I# z% D1 j. g OCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
|4 W, ~7 H- d: W3 U+ T2 Z54.5%（N= 47）
$ ^2 }7 o* b# y& [4 T; p6 W. x59.5%（N= 37） 12月
; ]- S8 ~3 K5 `' q/ d>4月
; H1 ]" y: u7 g! F; N; R: G5月 强
; e @" E5 c3 zPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强 l' ? k# q7 J) m2 _9 o6 h
注：
' z2 q1 w0 o3 k5 |1 ^3 B一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
# }$ c* _' T; r
5 I* v: V: u; V T' _# {/ w2 T2 M) s2 F0 K% b# ` S2 U r* U3 f
6 ?1 `3 K! ^. Z1 J1 Z& V/ M
+ F) ~) ~9 A- _& N; @3 E0 v
6 E" D: X9 @" J1 N0 g8 T- `+ w: k. F2 }" U+ H2 X& H8 K' A3 R
# f `; N u% d1 K2 O5 o3、副作用比较
) d1 e0 ^/ |5 L3 y5 L5 e) i# Y（1）Crizotinib/克唑替尼
2 b# E2 _* v% I+ |, g( p在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。! l+ L: H# A: i1 d' L- I
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
; l: v. a: N. s& H% E临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。+ T' B$ k! x5 n* L2 m
（2）AP26113
# l- g/ B; A/ Y2 p9 O. ` 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
! |& j, ]# ^" P7 o, O 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
0 j+ U/ g& |4 ^/ d$ l, l6 j7 C9 ^* v26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
: J# @/ S/ a b( s2 i9 S（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 g# ^# |! b+ h
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
5 n7 J3 q" X% Q 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。7 H& d j* S, n6 s4 T* A& ^
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
+ g" e0 m8 h! x n M（4）Alectinib/CH54248026 e" ?; x' b2 X9 o4 @$ D! O& B
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
# Q( l. L$ Y2 v（5）PF-06463922
1 t' V$ }1 u3 m+ f# r/ F( X 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 i& l( n& T2 z' O. J$ V1 `2 y
4、ALK耐药情况( B9 g$ G: y& V6 N* L
* C% R& \) Y4 {- r5 l) }- O' {
+ _5 f4 _6 a( v$ `# ^& ~/ g
& |4 N/ L- g( }2 ~3 t; P: }0 I% M& I
5 x5 `% e1 b- \' L6 T5 w" r
5 z, q& I$ F2 g% _ a: k9 P6 U- g/ E( I) o* i+ j, C: K
8 W. ^2 @7 s8 Q4 q* V
5、靶点比较
, v6 m+ i$ r* T4 m $ y( j" m1 _. v
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
* W3 N" t0 m- l: F$ D( P/ ]L1196M（最常见） × √ √ √ √
4 g( C" D8 S+ F4 L) k3 g) TG1269A（较常见） × √ √ √ √
' C/ R+ f( Z& u, P& o) k1 ^& Q+ dS1206Y × √ √ √ √
) [* l, ~1 b8 ?5 ]* @9 y: Y* t1 j# oG1202R × √ × × √/ `7 m L8 L, ~ V* D2 D) ]- K, K
1151Tins × × × √ √* J8 ~6 T6 C6 J0 e+ m9 P
L1152R × √ × √ √
3 o$ ], ]) R6 S! n1 N ~8 NC1156Y × √ √ √ √
# |0 \0 u* D6 c! \ K: `F1174L √ √ √ √ √
/ N5 m6 j3 o# }: f4 w0 r3 u4 gI1171T × √ √ × 缺数据# ]+ S, a6 @9 V3 S
V1180L × √ √ × 缺数据
+ g9 n. v' i, u7 U* G# UROS1耐药 . {( _. l( B! V
G2032R × × × √ √/ `0 G& ?, Y! O2 C
. P0 W, V% B+ K0 s, g
7 b) w1 ]5 q0 n; e# x1 a
6、使用顺序（仅供参考）- R% C% T' M+ \
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
9 R. g' _5 V3 m% ? O" p 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
! g+ H7 w" l/ C2 k0 _8 b; V* ] ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
2 c- w9 T1 P/ O& f! c7 ]7、小结
3 i2 h2 e* Z: A; C+ _- f. Z8 A 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, a N* b* P- t# [
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
0 z- f: [; R, bAP26113 **** **** ** **** ) Z% U* w+ S# S3 Y+ R$ F) l: e$ y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** . X8 l! m/ s& r
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
& {6 S4 P2 u! h# xPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
7 H; z8 P1 ~4 P( q0 s& U |
显身卡
