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【912】Nature Review：2015年肺癌重要研究进展
/ n* L2 J6 P8 g2 F1. 免疫治疗：PD‑1抑制剂nivolumab获批用于晚期化疗耐药后的鳞癌或非鳞NSCLC；PD‑1抑制剂pembrolizumab获批用于一线治疗失败后PD-L1阳性（PD-L1 IHC22C3 pharmDx text）的NSCLC。8 r8 j# F3 V G' G
2. 克服EGFR-TKI耐药：三代EGFR-TKI（osimertinib）获批用于一代或二代EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。, ^% ?2 k' @& Q0 B( h- h
3. 新靶点涌现：crizotinib用于MET exon14剪接点突变的肺腺癌，靶向delta-like protein3 (DLL3)抗体Rova‑T在小细胞肺癌中初见成效。
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H: v: \, z# j免疫治疗$ T6 M5 S) J; C1 s+ p7 ~( Z8 z# C
除了已经获批的两个PD-1抑制剂，目前，针对PD-1/PDL-1还有潜在新药，部分已经进入III期临床研究，下表汇总了目前正在进行III期的PD-1/PDL-1抑制剂。2 `- f" F. o/ l M
2 s% M, u2 n7 }) J目前，争议最大的问题是，是否以PD-L1表达状态作为筛选患者的依据？在KEYNOTE‑001研究中，PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab治疗的ORR和PFS均显著高于阴性患者（45.2%，6.3m vs. 19.4%,，3.7m），因此，Pembrolizumab仅获批用于PD-L1阳性的患者。而事实上，11-19%PD-L1阴性的患者，也能从治疗中获益，这一比例，与二线单药化疗10%的有效率是相当的。# r8 k5 _8 p5 J
免疫卡控点治疗值得注意的问题：肿瘤的异质性；组织标本（最佳的取材时间，取材方式）；PD-L1检测方法及阳性表达cut-off值的定义；其他潜在标志物的探寻（肿瘤突变负荷，肿瘤浸润淋巴细胞TIL含量）。
( L% W) v3 U1 x9 w4 x: b7 a克服EGFR-TKI耐药
) `8 @. v! l# @1 ~( ^7 R, O2015年4月NEJM杂志同期刊出的两个3代EGFR-TKI rocile-tinib （CO‑1686） 和osimertinib （AZD9291）的研究结果，可谓振奋人心。目前osimertinib已获得FDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。然而，不可避免，osimertinib亦会出现耐药。可喜的是，已有部分研究探讨了osimertinib的耐药机制：二次突变C797S，旁路激活cMET扩增，HER2扩增等。
9 h, U$ h: S# H1 x6 c- X6 v潜在新靶点
: s8 H4 M6 T% b! g; O2 b9 ?9 Q: ?2015年在Cancer Discovery和JCO杂志上分别报道了在肺腺癌和肺肉瘤样癌中发现MET exon14剪接点突变，部分患者接受crizotinib治疗后，疗效显著，MET exon14剪接点突变有望成为肺癌新的治疗靶点。0 x/ e) o+ P/ l, E
抗体偶联药物（antibody-drugconjugate (ADC) rovalpituzumab-tesirine（Rova‑T）有望成为SCLC的首个靶向治疗药物。在2015年WCLC会议和欧洲癌症大会（ECC）都分别报道了Rova‑T用于化疗耐药后晚期SCLC的I期临床研究结果。Rova‑T是抗Delta-like ligand 3 (DLL3)蛋白抗体rovalpituzumab与细胞毒素tesirine的偶联药物。 DLL3是一个在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白，在约在70%的SCLC中表达。在27例DLL3阳性接受Rova‑T的患者中，ORR为44%。
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参考文献：Lung cancer in 2015:Bypassing checkpoints, overcoming resistance, and honing in on new targets. Nat Rev Clin Oncol 2015. |
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