本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 $ @8 V p& T7 O( M2 O X
D0 t& e7 t* u2 h. g* f达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
9 y, k' f" Q1 v: M7 f/ X: S/ n1简介
+ D, I3 r8 x- T: x( E& q) l达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
7 k+ W' ^4 }. F; H4 E1.1分子结构式
. e, W' {$ I; k5 q' @/ N
0 d8 F! a% K* Q, [4 R& Z* b1 t1.2分子量488.07 U8 } h) g9 G( N7 }
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O# J1 T* p0 W. }( r; ?" }
1.4临床药形态 游离碱
1 @9 I* G* w+ q- S1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)& K) S. b$ Z" s: `8 ~( k8 S% e
2剂量和给药方法
- r% J# [6 w+ `, `! W   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
) n" ~/ L/ n7 E+ d0 ^* K% K3 药代动力学/ e7 j" ^' @/ N1 C( m: D4 v
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。! e m" Q) c( | X% w9 G6 V
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/ k0 p5 _0 f% k3 b. p+ v4 非小细胞肺癌相关临床试验
5 o0 r! P% _1 K(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)0 Q1 R5 y3 E5 q# g
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=26 y6 r) S. D4 Z- J/ t. y' {/ b
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)8 X7 s5 n0 I N+ B) H i% _: e
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
6 t1 O& \8 _2 h, m6 U(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
$ S! I6 x/ K0 Z, v- }; Lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
. S, E# y9 o1 k) B7 J/ P d2 d(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)4 _& J% X5 Q/ ~- I: C; Q, a. Z% f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14 D( g1 n" o7 ?8 h6 ?5 e2 C: x
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors! w% t' c H4 S. \1 D; i5 b, Z
(1期临床,已结束); X8 N: w" q5 X/ T- A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
' T4 u# A% R" y. t' I% [; ?(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)& K7 y- K$ X! ]6 F; L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 $ c$ E5 R" k/ g- L7 e' O
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
/ O0 D% N" S9 D$ Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
! Y, L( f4 X/ ^5 副作用和处理
. n3 i' O+ E# g% z3 ]5 V9 ?5.1 副作用& Z- O, `( N3 m/ d6 a& L; s
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
8 X! U$ D5 x# z1 z e+ _/ f(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。# { }. s2 z: z
注:易蒙停的使用/ r, w1 F' X( S8 H: B! J
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
. P0 }- l7 j0 p0 L! G3 I7 S若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。( u) q/ @( K6 w3 l3 _
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。. z: D2 ~3 Y! ?. B! `) y
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
6 K; {) ~! T. p, I" F4 t+ H其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 k$ g, g2 `" J5 N! v
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。 A8 r' t2 K1 U. i9 p. t
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
" a( _$ \0 B( s(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。, T8 K3 b( Y$ b+ g. e
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
, y# [! F9 v4 w- }: [$ ^保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
5 b$ P- {- T3 \3 I(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。- n' j5 \/ ]) d
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。; [: E+ K$ P: |( [3 o5 |% m: G/ e
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。3 _' j6 s; D; c" ^3 h
(7)便秘:火龙果、杜密克等。0 k7 i# O8 m1 F5 q! K9 e
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
- T$ A5 V0 g7 c/ ^(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
) U2 p0 l% A6 V v4 @(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
7 `; V' W5 o# J1 w6 X(11)鼻衄:安络血、云南白药等。/ }7 d2 A# B) Y& Y" R
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
9 ?/ f0 K# ]8 `/ ]9 B! f(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
* Q2 Z/ ^, \1 y, i0 C( F(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。* Q4 Z# _! g* t, d" w) m* Q3 H+ @
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
3 j3 Z& H, ^ }, I7 q( N6药物相互作用
) o+ X! l U9 ]( C( ]* s   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。# o- O$ D8 p5 r. a- y- d* D
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):$ W+ ~ a8 h2 e5 Q) C) D. W }
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。# f* R$ B6 m4 \6 c( u" I
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
# p' d5 I. L% D& D6 c利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。* b& Y& r" {0 k1 a3 n* V1 P3 ]. K
7 临床有效率
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