KRAS新药百家争鸣，“可成药”靶点指日可待

作者：张潇潇
; ^# \" Y5 C5 Z- }3 v
01
0 W5 k, f& X" n8 _4 nKRAS靶点何去何从

RAS基因作为人类第一个发现的致癌基因，也是最广泛存在的肿瘤基因，但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性，始终难以开发出合适的靶向药，RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。
/ g5 c7 C) _2 U: ]' h3 M5 Z
) f# f' e1 o5 QKRAS是RAS家族里最重要的成员，基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能，转而持续不断地促进细胞增殖，最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占13%，在结直肠癌（CRC）中约占3%-5%，在其他实体瘤约占1%-2%。

- i! B, R% G9 F" o# b' AKRAS基因突变根据位点不同进行分类（KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变），其中G12C突变在NSCLC中最为常见，也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前，随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入，G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。

% a9 H$ |9 ?) r) ], m; c* U0 d+ C02
KRAS-G12C抑制剂研发

对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息，这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。

4 I9 Q8 e7 J8 M& r( {7 n$ ~4 qAMG510是安进公司（Amgen）所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂，其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环，使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性，再也不能促进细胞增殖。
4 k$ \6 V) A/ X# j
8 @$ \" D5 X& f- r; u3 t4 z) X* hGTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩，他们玩的越欢，癌细胞就越活泼；当抑制剂参与进来，就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩，于是这场游戏就无法进行，癌细胞也就萎靡不振。
. {- g7 e9 H% }& r2 h" n
# o: I0 p: x& u根据已经公布的I/II期临床试验数据，AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观缓解率在37%，疾病控制率高达90%以上。
* M) X- x1 \( }9 P: s0 b
8 }+ A5 u( T9 |/ ]# Z作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药，AMG510具有划时代的意义，我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法，不出意外的话，将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。
- p/ t% G' k$ h
MRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的，直接与KRAS-G12C不可逆共价结合，客观缓解率在45%，疾病控制率96%，目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近，但AMG510的实验样本更大。

! {7 M/ D+ w5 t& v, D7 F# q# W除了这两位领跑选手之外，全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中，如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等，多处于临床I期或临床前试验阶段，疗效也没有超过AMG510。
/ [3 S+ }6 s; W9 S
9 o) Q& g0 k$ u  \03
异军突起的新药

2021年4月，在第112届美国癌症研究协会年会（AACR）上，礼来公司（Eli Lilly and Company）推出新的强效抑制剂LY3537982，公布了一系列临床前试验数据，证明其在抑癌活性上有独到之处。

同为共价结合抑制剂，LY3537982的靶点结合率大于90%，远高于AMG510的45-70%，MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率，在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中，展现了较高的靶标抑制活性，IC50（半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强，数值越低）为3.35 nM，而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM，证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
; Z4 {( b5 f- y$ G7 `3 \
. |& M9 s, W8 `, O5 l用刚才那个例子来说，就是LY3537982这个家伙更会煽风点火，让更多的小孩都牢牢抱着球不放，于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散，癌细胞就得到了更好的抑制。
' S8 d" V1 k) e+ x4 X6 V

此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据，以及联合方案的体内疗效观察。
8 }$ e$ j  @1 r$ S0 }" N( h
- M; J8 Z  f8 v, h

: z" P0 {9 X4 R3 YLY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长（n=5）

Tx=治疗持续时间（第21-49天）数据为平均值±SEM（平均数标准误差)。

: h. g: \6 M# H" S" GCDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药，都可以与LY3537982协同，实现更好的抗肿瘤活性。
& H2 C$ E) ~8 t" g; W
LY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂，以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待，希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效，早日造福广大患友。

( O! b1 |$ n" C* {8 @  S* a4 u1 o04
其他KRAS基因靶向药

除了抑制KRAS-G12C突变靶点外，还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂，但大部分进入临床阶段后表现不尽人意，包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰，正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。
, c5 z, p  N% @% X
& g0 v) n. g" I8 M2 ?5 m对于KRAS突变相关药物的研究结果解读，越来越趋向于关注药物联用后的结果。

+ I1 L) f8 {: |参考文献：
1 |  R  i4 |  K/ o, v  _4 N
以上图片来源于：Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor

! R6 f$ y* _) H) Y$ `[1]王灵智,于芳,何宇鹏,李行舟. 针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(05):31-34.

: _( \& V. ^2 g- K3 R[2]卞赟艺,杨晓冬,詹成,姚光宇,毕国澍,范虹. KRAS基因突变及靶向药物的研究进展[J]. 复旦学报(医学版),2020,47(03):439-447+455.

[3]李歆,王义俊,刘平羽. 特异靶向KRAS-G12C突变的抗肿瘤药物研究进展[J]. 药学学报,2021,56(02):374-382.
5 _+ Z5 B- p6 z# Y
' V$ E3 k& N+ O* y4 u

7 W8 }. c+ j3 K$ V+ l1 s8 C2 O5 D