尼达尼布联合培美曲塞顺铂治疗不可切除的MPM并不显著延长PFS

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本帖最后由 keenman 于 2018-11-28 22:13 编辑

【2018 WCLC】WCLC重磅！LUME-Meso研究：尼达尼布联合培美曲塞顺铂治疗不可切除的MPM并不显著延长PFS
“转自：良医汇-肿瘤医生APP”
肿瘤资讯 10月7日
编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。2018WCLC于加拿大时间9月23-26日在秋日风景如画的多伦多隆重举行。今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” 在9月25日全体大会上，LUME-Meso研究：尼达尼布联合培美曲塞顺铂治疗不可切除的MPM作为重磅发布，Scagliotti GV教授现场汇报，Ross Soo教授对其进行点评。

背景
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一类起源于胸膜表面细胞的肿瘤。在过去10年，MPM的发生率成稳定上升趋势，预计在2020年会达到顶峰，尽管在很多国家这一发病率还会持续增长。自2003年以来，培美曲塞顺铂是唯一获批的方案，患者的mOS为1年。III期MAPS研究显示贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗可以显著改善MPM的PFS和OS。尼达尼布是一个口服的多激酶抑制剂，可以靶向VEGFR1-3、PDGFRα/β，FGFR1-3和Src、AbI激酶通路。II期LUME0MESO研究显示，尼达尼布联合培美曲塞顺铂可以显著延长PFS，且观察到OS获益的趋势，尤其在上皮样组织学亚型的患者中，PFS和OS获益更显著。
方法
III期LUME-Meso研究入组了组织学确诊的，不可切除的上皮样MPM，要求患者的预期生存>=3个月，既往未接受过系统性化疗。1:1随机分配接受尼达尼布200mg，bid联合培美曲塞顺铂或安慰剂联合培美曲塞顺铂，化疗后未进展的患者，分别给予尼达尼布或安慰剂维持治疗，直至PD。注意研究终点为PFS，次要终点为OS。

图1

结果
2016年4月至2018年1月，研究共入组458例患者，两组均为229例。最终，尼达尼布联合化疗组227例患者接受治疗，单纯化疗组，228例接受治疗。中位随访时间，两组分别为9.2个月和9.7个月。两组患者的基线特征均衡。研究者评估的PFS显示两组无统计学差异，尼达尼布联合化疗组和单纯化疗组的mPFS分别为6.8 vs 7.0个月，HR 0.99（0.77-1.28），P=0.963，各亚组分析观察到相似的结果。

图2

OS分析显示，尼达尼布联合化疗组和单纯化疗组也无统计学差异，mOS分别为14.4 vs 16.1个月，HR 1.12（0.79-1.58），P=0.538。

图3

安全性分析显示，联合尼达尼布后，3度中性粒细胞减少等AE发生率稍高，其他AE未观察到显著差异。且患者的生活质量未受到尼达尼布联合治疗的影响。

结论
III期LUME-Meso研究未达到主要研究终点。研究者评估的PFS，两组无显著差异，独立评估委员会证实了这一PFS数据。次要终点OS分析以及其他研究终点均未观察到两组有显著差异。这一III期研究并未确认II期研究的结果，根据方案终止治疗。总体而言，联合方案的安全性可管理，与尼达尼布既往的研究一致。
培美曲塞顺铂一直是MPM的标准一线治疗，MAPS研究证实，在培美曲塞顺铂化疗的基础上联合抗血管生成可以延长PFS和OS。II期LUME Meso研究显示，尼达尼布联合培美曲塞顺铂可以进一步延长PFS，且上皮样亚型的患者获益更多。因此，研究者在上皮样亚型的患者中进行了这一III期研究，以验证II期研究的结果。遗憾的是，研究取得阴性结果，可能的原因是什么呢？可以从以下几个方面进行分析。

这是一个设计良好的III期研究吗？两个治疗组之间是否均衡？对照组比预期更好吗？患者是否接受了足够剂量的药物治疗？
对比II期和III期LUME Meso研究，III期研究的样本量显著更大（458 vs 87），ECOG PS 0分（43% vs 53%）和非吸烟者（40% vs 52%）的比例稍低于II期研究。单独分析III期LUME Meso研究，两个治疗组患者的基线特征均衡，但对于可能影响MPM患者预后的因素是否均衡，目前未知。一些回顾性研究提示，疾病分期、组织学类型、距离诊断的时间、WBC计数、疼痛和食欲减低等会影响MPM的预后。进一步分析II期和III期LUME Meso研究和MAPS研究中，对照组的疗效，mPFS分别为5.7、7.0和7.3个月，II期和III期LUME Meso研究中，培美曲塞顺铂的PFS似乎存在一定差异。药物暴露分析显示，接受预期剂量的尼达尼布治疗的患者占96.4%，减量的患者为22.5%，因此，患者接受了足够剂量的尼达尼布治疗。
尼达尼布对MPM而言，是合适的药物吗？
既往有多个VEGFR TKI单药在MPM患者中进行了II期研究，均未观察到较好的疗效。但Cediranib联合培美曲塞顺铂化疗的II期研究取得了50%的ORR，观察到阳性的PFS结果，与尼达尼布的II期研究阳性结果类似。

图4

II期LUME Meso是真正的随机II期研究吗？
II期LUME Meso回顾分析，发现对照组的PFS较历史数据更差，此外，尼达尼布联合组患者中，PS 1分和IV期的患者相比于对照组更多。

图5

最后，Ross Soo教授总结道，LUME Meso研究是一项设计良好的III期研究，安慰剂对照，独立评估委员会评估。然而，在培美曲塞顺铂的基础上联合尼达尼布并不能延长患者的PFS。I类错误可能可以解释II期和III期研究不同的研究结论。未来需要进行标志物的探索。同时，免疫治疗也正在MPM中开展研究，值得期待。