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中位PFS达35.7个月的ROS1靶向药获批,一线疗法或重大调整

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41786 0 青菜567 发表于 2024-5-16 17:55:00 |

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作者:Keenman

2024年5月13日,国家药品监督管理局(NMPA)宣布瑞普替尼(商品名奥凯乐®)获得上市批准,用于治疗ROS1融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

瑞普替尼的获批,让ROS1融合阳性这类少见突变患者有了更多的用药选择,临床研究数据显示,无论是初治还是经治患者,均能从瑞普替尼中获益。瑞普替尼在临床研究中所展现出来的优异数据,也让它斩获了国家药监局的多项“突破性疗法”认定,并被纳入优先审评,加速了审批进程。

在“钻石突变”光芒下的ROS1融合阳性少见突变

亚裔肺癌患者中,有一半左右的患者存在EGFR突变(主要是19del和L858R突变),其他像ALK融合阳性、ROS1融合阳性相对于EGFR突变,基本上都属于少见突变。由于上述突变患者采用靶向治疗效果很好,病友私下形象地把EGFR突变称为“黄金突变”,ALK融合阳性称为“钻石突变”。

而ROS1融合阳性的发生概率比ALK融合阳性还要低,靶向治疗效果也不错,但却没有一个单独的形象的比喻。其中一个重要原因就在于ROS1融合阳性和ALK融合阳性在结构上具有高度同源性,这个特点使得大部分的ALK抑制剂可以抑制ROS1融合阳性,很多情况下,ROS1融合阳性的患者也就散落在ALK融合阳性患者里,参照ALK融合阳性患者的治疗策略。
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图片来源:摄图网

“跨界”比较:临床中ROS1抑制剂该如何“排兵布阵”?

虽然大部分ALK抑制剂都可以用于ROS1融合阳性,但毕竟ALK融合阳性和ROS1融合阳性在结构上还不完全一样。ALK抑制剂通常参照以往EGFR抑制剂的分类方法,划分成三代:
一代ALK抑制剂:克唑替尼
二代ALK抑制剂:阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼等
三代ALK抑制剂:洛拉替尼

在NCCN指南中,一代的克唑替尼和二代的塞瑞替尼都可以应用于ROS1融合阳性的初始治疗,而在国内CSCO指南中,目前只有一代的克唑替尼获得推荐用于ROS1融合阳性的初始治疗,二代和三代的ALK抑制剂都没有获得推荐。塞瑞替尼虽然可以用于ROS1融合阳性,但中位无进展生存期PFS也是19.3个月[1],和克唑替尼的相近。

阿来替尼针对ALK融合阳性拥有34.8个月的中位无进展生存期[2],虽然被广大ALK融合阳性患者广泛使用,但却不能覆盖ROS1靶点。那在ROS1融合阳性患者的初始治疗策略中,有没有一款药能拥有像阿来替尼在ALK融合阳性的优势地位呢?这次国家药品监督管理局(NMPA)批准的瑞普替尼很有希望,让我们结合瑞普替尼获批所依据的TRIDENT-1临床研究结果与阿来替尼做个“跨界”比较。

(1) 瑞普替尼用于初治的ROS1融合阳性非小细胞肺癌中位无进展生存期(PFS)长达35.7个月(阿来替尼在初治的ALK融合阳性患者中位PFS为34.8个月),患者的中位缓解持续时间(DoR)也达到了34.1个月;

(2) TRIDENT-1研究最新结果也再次显示,瑞普替尼具有较强的血脑屏障穿透能力和针对颅内病灶的良好疗效,在基线时可测量脑转移的患者(n=9)中,基于盲法独立评估(BIRC)的颅内ORR为89%,且缓解时间长,并且可能延迟或阻止基线无脑转移患者的脑部病灶的发展。

(3) 瑞普替尼的耐受性良好。TRIDENT-1研究公布了所有接受2期推荐剂量治疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的安全性。最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)是头晕,大部分是1-2级,没有患者因为治疗期间出现的头晕而停止瑞普替尼的治疗。

也就是说,如果ROS1融合阳性患者初始治疗就使用瑞普替尼的话,有一半的患者,在将近3年内可能都不会发生疾病进展!

通过上述的“跨界”数据对比,瑞普替尼的各项性能指标,使其具备像阿来替尼在ALK融合阳性初治患者中的优势地位。瑞普替尼作为分子量仅为355.37的紧凑三维大环结构靶向药,能精准铆合到ATP(三磷酸腺苷)结合位点,提高药物的亲和力,并具有很好的入脑浓度,对脑转移病灶的控制力很强。

初治ROS1融合阳性患者一线采用瑞普替尼的ORR接近80%脑转移患者颅内ORR高达89%,在国内获批之后,很有可能重塑ROS1融合阳性晚期NSCLC的治疗格局,患者的一线治疗或将迎来新选择。

一线治疗数据这么亮眼,那在瑞普替尼未上市之前就已经开始其他靶向药治疗的患者,在耐药之后,还有没有可能再用瑞普替尼呢?要知道,对于目前接受过ROS1 TKI药物的患者来说,后线靶向治疗的选择有限。

我们以常见的一线采用克唑替尼的ROS1融合阳性患者为例,他们在使用克唑替尼出现的耐药突变主要是ROS1点突变,其中G2032R占到ROS1点突变的80%[3]。

这个G2032R点突变,三代ALK抑制剂洛拉替尼对其是无效的,而瑞普替尼由于刚性大环结构,不含延伸到溶剂前沿的基团,与G2032R点突变没有空间冲突,对于经治后因G2032R点突变耐药的ROS1融合阳性患者依然有效,ORR达到58.8%。

对于整体ROS1 TKI经治人群,后线使用瑞普替尼的ORR为27.8%~42.3%,中位PFS达到9个月,目前其他已经获批上市的ROS1 TKI药物,临床研究中都尚无针对经治患者的数据。
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图片来源:摄图网

临床数据好,期待尽快进医保

在2023年11月全球肺癌关注月期间,论坛曾邀请广东省人民医院肿瘤医院的杨衿记教授,专门给广大病友做过一场“ROS1罕见突变,治疗药物是否罕见”的科普直播(点击下方“阅读原文”查看)。在直播过程中,杨衿记教授提到,如果不考虑经济因素只考虑疗效的话,对于ROS1融合阳性患者,会愿意推荐新一代靶向药物瑞普替尼。

本次瑞普替尼获批之后,虽然没有公布价格,但预计定价可以参照很多刚上市的抗肿瘤靶向药。而一旦进入医保,用药成本会大幅降低,医生和患者在初始治疗的选择上,就不会面临疗效和经济压力的两难选择,那样的话,瑞普替尼将会惠及更多的ROS1融合阳性患者。

参考文献
[1]. Lim SM, et al.  J Clin Oncol. 2017;35(23):2613‐2618
[2]. T Mok,et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J], Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[3]. Roys A, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(4):679-688. . 2. M cui et al. Mol Oncol. 2020 Sep 1;14(11):2787-2795

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文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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