中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（四）

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本帖最后由青菜567 于 2024-3-26 10:00 编辑

手足皮肤反应的前瞻性临床观察

第二部分临床研究

前言

1.试验研究背景

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，主要的治疗方法是化疗、放疗和手术。随着抗血管生成靶向治疗的发展，作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路的抗肿瘤药物在受到越来越多的关注。阿帕替尼是新型口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可特异性结VEGFR-2并抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，主要用于治疗晚期胃癌或胃一食管结合部腺癌。阿帕替尼正在进行各种类型肿瘤的I/I期临床试验，如肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等。这些临床研究表明阿帕替尼对多种肿瘤的治疗具有良好的临床疗效。阿帕替尼的主要不良反应分为血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、HFSR等)。HFSR是该药物最常见的不良反应之一，成为限制药物临床应用的主要因素，严重影响患者生活质量，甚至导致阿帕替尼减量甚至停药，影响治疗效果。[1-3]

手足皮肤反应(HFSR)是阿帕替尼的主要不良反应之一。阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级的发生率为7.62%,多发生在服药后2-3周。临床表现是影响手和(或)脚皮肤的一系列症状的组合：掌跖部位出现红斑，伴有疼痛、瘙痒、肿胀、皮肤变薄及感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感等),足部皮损严重时可出现跛行及行走困难[4-。

目前针对服用阿帕替尼后出现HFSR治疗的建议是采取一些必要的支持对症治疗，可使用温和的润肤霜或润滑剂；局部外用去角质药物，如尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂、皮质类固醇或润滑剂等。如有必要，将硫酸镁溶解在温水中并浸泡患处皮肤。如果过度角化，足部皮肤增厚或起茧，可修剪治疗，防止加重且之后立即使用保湿软膏。如果出现感染可联合抗感染药物治疗，如果出现HFSR且控制不佳甚至加重，只能减量或停药。[5-9]

试验1:手足平2号预防阿帕替尼相关性手足皮肤反应的临床观察

5 B" N# B0 p' h

本研究以中医理论为基础，运用中医理论，根据患者的皮肤不良反应进行辨证施治。结合中医外治的丰富经验，利用中药治疗的特点，研制了外用纯中药制剂“手足平2号”,以预防或延缓阿帕替尼相关的手足皮肤反应(HFSR)的发生。

1.试验目的

观察“手足平2号”预防或延缓阿帕替尼相关HFSR的有效性及安全性。

2.临床资料

2.1病例来源：病例来源于2016年9月至2018年12月在中日友好医院中西医结合肿瘤内科门诊病人，所有患者均明确诊断为恶性肿瘤。

2.2纳入标准及排除标准

2.2.1纳入标准

①年龄18周岁以上；

②细胞学或病理证实为恶性肿瘤；

③初始服用阿帕替尼500mg qd及以上；

④没有智力及精神障碍，语言表达能力正常，可以合作评估症状；

⑤肝肾功能无严重障碍；

⑥患者签署知情同意书。

2.2.2排除标准

①无细胞学或病理证实为恶性肿瘤；

②严重的重心脏，肝脏，肾脏疾病和精神病患者；

③服用阿帕替尼500mgqd以下的患者；

④已经停阿帕替尼；

⑤过敏体质；

⑥依从性差的患者；

⑦合并手足皮肤反应患者。

2.2.3脱落标准

①研究中的患者未按要求服用药物，药物治疗时间少于56天。

②患者在观察时间内服用阿帕替尼减量甚至停药。

③出现过敏反应等药物相关不良事件。

3.研究方法

3.1分组及治疗标准

选择15名初始服用阿帕替尼500mg及以上的患者，并未出现HFSR。在开始服用阿帕替尼时同时给予“手足平2号”每日泡洗手足，泡洗时间30min,泡洗水温35-40℃。观察到出现阿帕替尼相关性HFSR或至56天。

3.2诊断标准：具有明确病理诊断为恶性肿瘤的患者，服用阿帕替尼后未出现阿帕替尼相关性HFSR。

3.3分级标准

3.3.1HFSR分级标准

表1手足皮肤反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)和防治建议

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3.3.2KPS分级标准(卡氏评分表、生活能力评分表)

KPS评分标准

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得分越高，身体状况越好，越能耐受治疗所带来的不良反应。

3.4停药依据

出现与手足平2号相关的不能耐受的不良反应(如过敏反应等)。

3.5评价指标及观察方法

3.5.1观察指标

(1)一般资料：患者年龄、性别、肿瘤类型、过敏史、阿帕替尼开始服用时间和剂量等。

(2)观察与阿帕替尼相关HFSR发生的时间和程度或至56天。

(3)血常规、肝肾功。

(4)局部皮肤有无过敏情况

3.5.2观察方法

入组前详细问诊、检查，观察阿帕替尼相关性HFSR出现时间至56天，如出现HFSR,根据NCI-CTCAEv4.0标准对HFSR进行分级，在保护患者隐私的前提下，对发生阿帕

替尼相关HFSR的部位进行拍照。

在入组期间，患者记录症状的变化并拍照，并且医生每7天随诊以确定疗效。填写观察表。

治疗前后完善血常规、肝肾功能。

3.5.3评价标准

疗效评价标准

观察HFSR出现时间或至56天。如出现HFSR,根据NCI-CTCAE4.0标准，对患者HFSR情况进行分级。

有效：应用手足平2号后HFSR的发生率低于报道的HFSR发生率27.35%

无效：应用手足平2号后HFSR发生率比研究报道HFSR发生率27.35%高或相同。

同时研究出现HFSR的患者HFSR的分级。

安全性评价

所有患者入组前±1天及和每14±1天均进行体格检查、KPS评分、血常规、心、肝、肾功能等。并观察局部有无过敏反应。

1级：安全，无任何不良反应；

2级：比较安全，如果有不良反应，不需做任何处理，可以继续给药；

3级：存在安全性问题，中度不良反应，并且可以在处理后可继续给药；

4级：因有不良反应而中止试验。

满意度评价

评估描述性中的内容：是否妨碍日常活动；用药对睡眠是否有帮助；是否有不良反应；治疗是否成功；是否希望继续用药。分为满意、不满意。

3.6质量控制

(1)充分告知患者本试验的意义和流程，提高患者的依从性，向患者讲解记录随访表的填写方式。

(2)对参加试验的研究人员统一培训，重点关注知情同意方法、评估标准和照片拍摄注意事项；治疗前后拍摄照片选择固定地点，保证拍摄位置、光线、角度一致。

(3)每次2人以上进行各种指标的评价。

3.7统计方法

描述纳入病例患者的基本人口学资料等；描述阿帕替尼剂量；描述HFSR出现的时

间及出现HFSR后的分级，出现部位。

4.结果

4.1资料概况

目前共入组15名患者，阿帕替尼用量均为500mg,其中2名患者因阿帕替尼停药而出组，这2名患者观察至28、32天时停药，停药时未出现HFSR,13名患者完成观察，其中男性8名，女性5名，肿瘤类型是肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等。

表1纳入患者情况汇总表

: g* a& F) G6 j9 s	编号	缩写	性别	肿瘤类型	初次服药时间	阿帕替尼剂量	出现HFSR时间直至 56天	9 i- r9 _1 Z: h/ ?- ?; Y
+ U7 @/ V, U' I: e	1	WZMI	男	肉瘤	2017-9-8 500mg		无	+ L9 G0 Y9 j( I8 M d
" [8 X7 q/ p* E' B4 y/ \|! r( `	, V! A" S; c% w. i+ A& P8 h, l 2	LLGA	男	肺癌	2017-10-25 500mg		第40天出现	: L R, O8 j( G
3		HQHU	男	肺癌	2017-11-4	500mg	32天时停药，未出现
4		XJFE	女	胃癌2017-10-28		500mg	28天后停药，未出现
5		ZXYO	男	腹膜癌2017-9-5		500mg	无
6		CSRO	女	卵巢癌2017-9-30		500mg	无
7		GAFA	女	宫颈癌2017-9-29		500mg	无
8		ZXLA	女	肠癌2017-11-23		500mg	无
9		XISO	男	肾peve瘤2017-10-20		500mg	28天出现指甲旁皮肤反应
10		LJHO	女	乳腺癌2017-6-27		500mg	! [% F; L. m! }* G; e ) J9 w1 A0 C# W1 P. \" d% R6 u% Q2 s. s( R1 [& p& E * _8 O& V ?; I F1 f5 C/ \|' n , W0 Q) n' p4 ~$ y3 d) y 无无
11		HXPI	男	肺癌2018-3-21		500mg	; `! H) B7 h8 g9 _ T- Y! G" Q/ x* K8 g, r6 }; }4 h 3 c' E' g( ?0 ?% O, ~4 Y$ C1 w* F + n$ Q5 M+ r" d4 a9 \# J' O* V3 X- l5 d2 O& a 无无
12		DFYU	女	肺粘液腺癌2018-8-20		500mg	无
13		SBBI	男	肺神经外胚层2018-4-20 瘤		500mg	无
14		FJZH	男	小细胞肺癌2018-6-25		500mg	无
15		ZXJI	男	肺肉瘤	2018-9-21	500mg	无

该试验观察至56天，11名患者未出现HFSR,1名患者在40天出现1级HFSR,1名患者在28天时出现1级HFSR。13名患者均未在4周内出现HFSR,出现HFSR的2名患者出现时间延长，程度较轻为1级。84.6%患者未出现HFSR,出现HFSR为15.4%,低于文献报道27.35%,2名出现HFSR的患者出现较晚且程度比较轻。

表2HFSR出现情况

总例数	出现HFSR	发生率	文献发生率
13	2	15.4%	27.35%

表3出现HFSR患者情况

	出现时间	出现程度	出现部位	阿帕替尼剂量
1	第28天	1级	手部	500mg
2	第40天	1级	指甲旁	500mg

5.安全性分析

患者入组期间未见血常规、肝肾功能异常、用药局部未见明显的过敏反应。[10]

参考文献

[1]张玥，俞静.阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的临床疗效及安全性观察[J].临床和实验医学杂志，2018(09):897-900.

[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor [J].Drug Des Devel Ther, 2015,9:6075 —6081.

[3]LiJ,Zhao X,Chen L,et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor —2 inhibitor YN968D1 in patients with advancedmalignancies [J].BMC Cancer,2010,10:529.

[4]朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J]. 中国医院药学杂志，2017,(02):194-198.

[5]Qin SK,Li J.Experts consensus on the clinical application of apatinibin gastric cancer treatment[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):841-847.

[6]Lai SE,Kuzel T,Lacouture ME.Hand-foot and stump syndrome to sorafenib.[J ].Clin Oncol 2007;25:341-343

[7]Porta C,Paglino C,Imarisio I,et al.Uncovering pandora'svase:the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents.The case of sorafenib and sunitinib [J].Clin Exp Med,2007,7(4):127-134.

[8]Manchen E,Robert C,Porta C. Management of tyrosine kinase inhibitor-inducedhand-foot skin reaction:viewpoints from the medical oncologist,dermatologist,and oncology nurse [J].JSupport Oncol,2011,9(1):13-23.

[9]LIJ.zhao X.chen L.et al.safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC Cancer.2010.10.529

[10]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手足皮肤反应的前瞻性临床观察.北京中医药大学,2019.

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