本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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7 o3 w; f9 w1 ^$ ?# G心脏标志物的分类及临床应用咨询 I+ ?2 w7 |0 E Z8 U! t
一、概述
% G9 `) ^( H) Q0 q2 V3 |(一)常见的心血管系统疾病# Y- }7 Y7 R% ^
 1.冠心病& i7 L* c# A; h& x% \# a
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.( T8 L& N9 c3 ?; Y* g2 E0 l) C
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死3 V( K p/ j; V6 l" z! m/ U* s9 S) d
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。. b4 E. F" F) K( _, p
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。/ h7 S! |( ?$ c- ]1 t0 l. z
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
$ k; u9 Z- i, C7 E$ m, C 2.心肌疾病
$ t8 l3 O+ \( I- ?0 y( M 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
% k. S! s5 j0 p$ p1 L. ^ 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
7 y6 w+ H9 N5 ?/ G1 B5 J 3.心力衰竭5 \. D. W. c/ I( [. T! H5 p
 急性左心衰:肺水肿4 P/ b; Z3 S$ `+ Z3 `( L
 慢性充血性心力衰竭
5 G$ t8 H0 T( d7 i(二)心脏标志物的种类: B3 e+ w: U0 |8 ?/ |- S9 s
 反应心肌组织损伤的标志物
5 r+ j* f# _ l7 t) |+ J u 了解心脏功能的标志物* p' c, D( a2 C& ]4 V+ S$ z! S
 心血管炎症疾病的标志物
& G& O; y5 S6 r1 I
- z3 E+ y: a- B" T/ G5 U; W4 [& r二、心脏标志物及临床应用. Z. N$ Y# U( W1 u) {3 e
 (一)反应心肌组织损伤的标志物) ?; q2 S+ r$ l7 b3 u
1、基本概念' k# ]6 z* v- ]' r6 I0 ^
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)% U& L# N8 z9 B0 {! F6 W' n% @
 Found only in tissue of interest
$ m& v& R |- s4 g K% b High gradient allows early detection9 |& n1 V9 P, s2 C4 ^' ~ H
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease! g) D5 b& F& x3 E
 心肌组织损伤标志物的定义$ p- |( e/ D$ Q
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
6 _/ L3 u: n4 a {7 i' a% P AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
. Q" s# ?: p$ r3 p6 U2、心肌损伤标志物的临床应用& H) {# U2 i% D: L D8 }! g
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
. R# W% [7 T; s' M ? AST(门冬氨酸转移酶):: h( u# v0 R) I0 e
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。* u. G' W) e0 e
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
% q3 H, {( j4 P* @4 t$ ^ LDH(乳酸脱氢酶):
, F( z1 {# j9 X! N- ^ 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 & p8 G1 q1 r" K4 {8 Y2 t
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:3 V5 K4 _" [* \% ~/ D3 H7 k
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
+ U- ]2 v2 B2 S+ K" \* | ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。6 t; j8 `( w' |& o/ V
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:- O8 i8 L% [& k: J$ y3 T) X. ^) d9 O
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。! S2 W( @0 d2 C; k
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。% u0 M2 x n& J. V7 q2 M
& y+ S% e0 E2 c/ @. o
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价) \; Z/ Z/ o9 N& D3 |* ^: u
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB): z6 @ Y8 Q9 j% p
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。( ~- c! |, s/ I8 w# z, M
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
2 i$ G. B$ \" D! @; [CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。% ^, e$ f/ _! a( g# X2 S
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
1 U& u0 r% A, z, w, J4 N在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。' H5 t$ ?9 V4 r3 ?/ d, H$ X
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:0 q. K% `3 f* n. L9 v% a+ o
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。0 _' P* E# R* q: |" S) a+ k+ l
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。+ {0 J' w% h3 B
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
, O' t. X, J7 m/ bⅡ、肌红蛋白
/ w7 w* q, G1 L肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。$ X6 d( `+ z7 h. r- L. P! ]3 U
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
7 j* j! y9 m. s3 qMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
" Y0 v' X q9 y6 i2 t: @' b①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
9 y" h- g r9 l- R②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。& @, u+ t1 h; c
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
$ l) N1 c3 X4 R+ O- ?! u CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:9 h! \3 u% E0 `0 m# G4 d# w
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。& Y3 x3 m) W$ g) j
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
* L5 }) H1 x3 a. @, c 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
/ o2 R5 _( R+ q; X) G cTnI、cTnT的优点:. ?1 y& \3 C4 ?& @* T, j
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。, \& v* e( F% f
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。8 v( h. w9 v4 n$ \: w: q% g
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
4 ], w. D$ }# L: k% P0 e' q 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。; ~. e/ N! D- B
 cTnI、cTnT的缺点:
; _" V& v% x, l- b( j Z% D 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
# U( N* ~. `( V- Q6 t# ` 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
$ J P( ]! Z* y* x; Y$ M& a8 gⅣ、研究中的新标志物4 g' j1 U& J) ~5 v) M! A% Q
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) [5 H2 M+ F I
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
- P7 D1 a0 K% M6 \# JFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
" h3 ?: P% c* ~7 V8 k1 P; ?( R为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。( N! Q2 `4 |% \" b3 M
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) ) T2 n1 ?, Z/ D5 X+ E% p) |3 S
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。3 u5 p* f+ n y# C& ~
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
3 c; F% d, O( {+ O; t# K临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。8 K3 X; d- t( p% I' X& z4 ~
Ⅳ、研究中的其它新标志物
y q( L+ h' h5 J6 n) l 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
4 X5 w. f9 ~& D0 z 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。7 F9 U; I9 H) ~. ?! l H& I5 f
2、心肌损伤标志物的临床应用
e+ ^/ ~# s3 v X Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则. x; o; T) D2 R0 S8 c1 q, t* u) G
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
% l+ J0 R9 P! Y. H: O ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
( y! c4 e* Z9 D& n0 p$ ^ Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死 I" d% f& N. l+ o: W0 D) O, Y/ r
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
; y0 S L4 [8 B) r2 ~0 x 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。/ `/ _. B9 v2 r" z
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
5 C& O4 V: s. A% G4 O 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
: |0 b4 n3 R* P0 w 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
0 V& y6 w8 V4 D5 H6 @ ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
) }- P. x" V: t# W8 ~) ]6 f7 G(二)了解心脏功能的标志物# @& b4 T# ~% }$ L7 M3 D6 s
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能% \* J# V2 H8 u: J4 c
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。 v5 ?6 p1 J. Z8 ^% b, ?
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 * X; B$ A6 C# w6 {- W
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。9 j5 \9 T/ m) \' o0 O, m" s
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。- D3 e. |% I+ Q$ w: T8 r# U4 F
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。1 Y6 r" U" m) l+ W' h6 Y) x+ O
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。% z1 o2 m- y0 z1 ^/ Z% V. B
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
( J3 P4 U/ [ C 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
' u0 x) w0 U- ~# @' r2 E% y' g BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
- A! Z6 x. p- Q$ W1 \4 z. N (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
' E. i) m; r: ?! J (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
) L! W# Z$ f( U& S: C8 i (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
5 g$ n$ r* _8 }8 @0 F; m& I" z 临床应用注意:3 J) j" R2 E* z' _: b1 ?& ^0 c% b
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。0 s- }& E! O% h" @2 x
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 3 o! i" n& H6 z9 b# l. L
(三)心血管炎症疾病的标志物* o' }4 O: A& M- |3 S( J* l
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
# u4 q) O/ ^5 V0 t! \- v9 T( o3 R& j 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。, C% F3 O1 j- t* y6 |* C' C
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;3 Q- @ Y0 [7 Y' |/ H: J( v
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;/ N9 {. L+ H1 }
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
8 k- u+ C {! f9 I; Z$ H CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;: X0 I9 C, F5 y
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
$ T- \# [, E3 g1 c: G4 d超敏CRP(hs-CRP):
6 L. c: Q* H- [3 ~! e 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。( _9 |! |" Z0 l2 |% Y9 s; g' B
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。, r0 Z x+ ^. {5 l2 Y. p
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
: ~8 |# P5 N8 f- { 超敏CRP(hs-CRP):1 K4 z1 \# I5 M
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 5 n, A3 a. L; _8 m
三、临床应用咨询
& U; a5 k2 B. u ?9 Y- c 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?& X2 w6 r8 U) v# v
 技术的原因!
6 a9 ?. p3 |, t2 d+ | 临床意义的原因!
& Y# ?$ u( y' J0 B+ {: O 2、CKMB>CK?
0 K2 M5 [% _, b5 t( n 技术的原因!9 O8 s0 S6 M4 E8 w
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。0 x$ \. Z5 L/ u, V
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB # ~: v. _$ L, w
 CKMB=CK-B×2- A% {* X: w) _- Z
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。6 A0 C/ N5 J, P! h# `
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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