APPLE研究助力探索最佳转换治疗策略

作者：王川

晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌治疗中，相比于化疗而言，靶向治疗往往疗效好，不良反应相对轻微，可以在延长患者的生存期的同时，最大限度提高生活质量，减轻患者痛苦，达到让晚期肺癌患者活得更久、活得更好。因此，晚期非小细胞肺癌 EGFR-TKIs 靶向药物仍是当前研究的热点与重点。

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三代靶向EGFR-TKI特点

随着肺癌诸多治疗方案的临床应用, 能否更早期地监测到疾病进展并及时调整方案成为了临床关注的焦点。目前进展期NSCLC疗效评估常采用基于影像学的实体瘤疗效评价标准（RECIST标准），检验医学创新技术的发展也给早期监测肿瘤负荷提供了新机会。

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APPLE研究助力探索最佳转换治疗策略

2022年ESMO大会已落下帷幕。作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，全球创新药企业都倾向于在ESMO披露核心品种的重磅数据，以此扩大影响力。

今年ESMO大会以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行。在口头报告专场，Jordi Remon Masip教授公布了APPLE研究结果，该研究评估了血浆EGFR T790M监测的可行性、从吉非替尼转换至奥希替尼的最佳策略。

APPLE研究是一项随机、多中心、开放标签II期研究，旨在评估纵向血浆EGFR T790M监测和最佳测序策略的可行性，即EGFR突变NSCLC患者给予奥希替尼转换治疗的最佳策略。

这项研究共纳入了103例吉非替尼治疗后切换至奥希替尼的患者。将既往未接受过系统性治疗的局部晚期/转移性EGFR常见突变NSCLC患者随机分为三组，分别为A组（奥希替尼）、B组（吉非替尼治疗至ct-DNA检测到EGFR T790M突变和/或按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展，后续转换至奥希替尼治疗）和 C组（吉非替尼治疗至按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展后转换至奥希替尼治疗）。

研究主要终点是18个月的无进展生存率（PFS-18），次要终点包括切换到奥希替尼开始测量的PFS、根据ct-DNA T790M突变阳性的检测，接受奥希替尼治疗患者的比例、奥希替尼进展的时间、入组研究时存在脑转移的患者至症状性脑转移时间、脑部进展时间（TTBP）、总缓解率（ORR）、OS和安全性等。

本次ESMO大会上，研究者仅公布了B组和C组的对比结果。2017年11月至2020年2月期间，B组和C组随机纳入来自6个国家的52例和 51例患者。两组中，女性分别占比75%和65%，从不吸烟患者分别占比71% 和59%，EGFR外显子19缺失分别占比64%和65%[1]。

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B组和C组的中位年龄分别为 69岁和 61 岁，两组中基线有脑转移患者占比31%和28%。B组中，基于ct-DNA检测T790M 阳性结果，17%(8/47)患者因分子学进展（ct-DNA EGFR T790M阳性）转至奥希替尼治疗，中位分子学进展时间为266天。

中位随访时间为30 个月。研究达到主要终点：B组和C组18个月的PFS分别为67.2% (84% CI 56.4-75.9%)和53.5% (84% CI 42.3-63.5%)，两组的中位PFS分别为 22.0 个月 (95% CI 18.6-NR)和20.2 个月 (95% CI14.6-35.0）, 两组的中位OS分别为未达到和42.8个月,18个月OS率分别为87%和77%。

APPLE研究表明通过ct-DNA监测T790M可以在疾病进展前识别出分子学进展的患者，指导更早地进行奥希替尼转换治疗。未来可能可以通过完善ct-DNA检测提前应用奥希替尼，以降低复发转移风险。

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APPLE试验研究的启示

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EGFR突变晚期NSCLC一线治疗可以选择吉非替尼或奥希替尼。对于奥希替尼的最佳策略（一线治疗还是序贯治疗），按AURA试验的结论，进展后出现耐药突变EGFR T790M予以奥希替尼治疗是标准治疗，但这种标准是建立在影像学RECIST评估基础上的。

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能否更早期地监测到疾病进展，即在出现影像学进展之前监测到进展，并及时调整方案是临床决策的关键[2]。而II期APPLE研究为在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，液体活检作为检测肿瘤进展的新标准与常规影像学检查的提供了对比机会。

液体活检目前最常用的检测指标是ct-DNA，即循环肿瘤DNA，我们不仅可以检测到量的变化，也可以检测到质的变化，包括游离DNA片段的突变、缺失、插入、重排等[3]。

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这些ct-DNA来源于坏死凋亡的肿瘤细胞，可以更好反映出肿瘤复发早期肿瘤负荷的变化。但是液体活检作为检测基因表达谱的有效工具，能否用于预测奥希替尼的疗效，还需要进一步被证实。

2022版NCCN指南认可ct-DNA检测，一些实验室提供外周循环中核酸分子改变的检测，最常见于经处理的血浆（即“液体活检”），可用于难以获取标本的患者或者病理诊断后组织样本量不足的病人替代检测；游离细胞肿瘤DNA检测通常具有非常高的特异性，但灵敏度明显折损，假阴性率高达30％，然而，数据支持进行补充测试，以减少检测周转时间并提高发现可靶向变异的产出。

即10个有驱动基因突变的病人中有3个可能会被漏检，除了目前技术本身限制以外，血液样本自身的特点也决定了假阴性的存在。

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APPLE研究的主要结果是通过动态监测T790M，首先是技术层面的问题，不同平台差异较大，检测水平有待提高。其次，测到了T790M突变说明可能有突变，但没测到T790M突变，不代表就一定没有T790M突变，还有可能是因为肿瘤细胞释放的DNA量不够，或者没有被检测到。所以该研究暂时未发现提早使用奥希替尼有明确获益。

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但是APPLE研究给提供我们一个新的治疗策略思维，通过ct-DNA检测MRD从而发现耐药并及时调整方案或许能够成为临床决策的新参考。当然，由于该研究样本量较小，是否真的可行还需要更多研究成果和临床数据来支持。

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APPLE研究勇于挑战RECIST标准，给EGFR突变患者全程治疗策略提供了新思路。随着医学的进步和技术的迭代创新，肺癌的诊疗发生了翻天覆地的变化。

靶向药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。众多研究竞相出场，桃李争艳，为我们提供更多治疗策略和选择方案。让我们期待未来，出现更多的新靶点，新药物，新选择，让肺癌真正去化疗化，让更多的患者活过一个又一个五年。

参考文献

[1] LBA51-Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial.2022 ESMO.

[2] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al.Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296.

[3] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

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