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[基础知识] HER2与乳腺癌、肺癌的关系

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7672 0 小曲 发表于 2022-4-22 16:47:36 |

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作者:潜水
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一、 什么是HER2?7 i* E# e+ n, R5 }

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3 d: {/ U: V- m0 |, H要知道,肿瘤不是凭空产生,而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西:, B) g, i, y7 R

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1. 原癌基因
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就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育,控制细胞的正常分裂,是会产生癌变的基因。1 b$ X# `( C" f2 T) _) E
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2. 抑癌基因' V" {* q% C+ I

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就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂,具有潜在的抑制癌变的作用。
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/ V: z" V4 d. L5 M( V, s1 f) [人体的生理过程,就像驾驶汽车一样:油门和刹车要共同配合、相互制约,来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下,两组基因之一发生突变、扩增,都有引发癌症的可能。
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而人类表皮生长因子受体-2(HER2),全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”,就是原癌基因这个大家族的一员,也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡,促进细胞增殖;增加了肿瘤细胞的侵袭能力;也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。! ], V2 i" c0 X2 k5 p8 [, I% w8 G
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在临床治疗领域,HER2基因是需要重点监测的预后指标,也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联,并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
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目前FDA已经批准的HER2靶向药物为:曲妥珠单抗(Trastuzumab,赫赛汀)、帕托珠单抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)。" m+ Z& z2 }2 U$ e* P: p

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图 1 Her2结构示意图(图源Cancers2018, 10(10), 342;)
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: r% J# X$ N2 O, k3 x2 D' R! P0 T, C二、HER2扩增与突变
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5 j3 [! J3 R& @' L% `突变、扩增的定义如下:
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1. 突变
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指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。8 u# A( V% _! m4 ~3 m+ s8 H

, d) N. X& ^/ B' [8 C+ h) ^* |9 F1 ~8 k3 V+ r+ L

4 ?1 @: d5 ?7 _. k$ o8 T: t2. 扩增6 m# {8 _" a) _; `0 F

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. F+ b: E2 a' ?: z
就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增,通常是指基因复制增多的现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。
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3. 高表达$ z8 {5 D4 c0 C9 V2 I0 g+ N
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正常时某一个基因,能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个,这就是高表达状态。
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# q; R4 \; U( F- L1 W- q
总之,在某个基因突变之后,很可能使得该基因复制活跃,就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强,就是“高表达”。
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检测方法:HER2突变可用直接测序法(RT-PCR或ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);HER2扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或NGS;HER2高表达使用免疫组化方法(IHC)。
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三、HER2异常与乳腺癌的关系# k- t# s/ Y  p
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  {) ?4 p& U) O( a( p9 m乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高,约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象,检查结果会显示“HER2阳性”,即HER2的癌细胞能够被完全染色。(图2)% ]) ?& z* u& \" w; l+ {. t

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6 d) Y1 L7 w% r5 x: k) u图 2 HER2在乳腺癌中的表达
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(图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.)
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0 C- b0 ~1 Q- I2 P/ G  p然而,HER2点突变的情况较少,仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中,不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症,因此更多使用放化疗的治疗方案。
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6 a$ l; b" L' p8 G7 Q5 w% ]3 W在靶向药方面,多种药物,包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药,都是泛HER家族的,也就是既针对HER1也针对HER2。
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吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时,患者经常会连续使用。但事实上,对于HER2来讲,吡咯替尼治疗突变效果比较好,治疗扩增疗效不是非常地理想。
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4 y/ d. w. u, E$ M% y# _5 n* l* Y( n7 R- {; p
乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查,来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”,即代表阴性,没有HER2突变的情况,同时也就不适合使用靶向药物治疗,需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗,或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱,在医生的指导下接受正确的治疗。/ {6 t; A# m- }

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总之,对患者来说:有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点,也就失去了使用相应的靶向药物的机会,只能更多寄希望于放疗、化疗方案。1 T7 r) v. ]: C% c) I9 z/ P$ l
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4 q& L- W% u* R四、HER2与肺癌的关系
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对肺癌来说,无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌,其HER2扩增与突变的比例都很低,一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差,因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。/ t1 |( u0 E2 c4 V* q, d
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4 t8 g" A* L8 R' [. n6 D4 p5 r目前在面对非小细胞肺癌时,中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗,而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。$ j3 k6 ?% F6 i+ x

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对于HER2扩增有效的药物,肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀,也不是帕妥珠单抗,而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201,但是对患者来说都太贵了,TDM-1也不便宜。
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! \& X! z3 s* F, z$ S目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群,这个药是中国恒瑞自主研发的药物,在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题,很难获批,也没有开展全球临床试验,毕竟HER阳性的群体太少了。! i. Z3 m; e( l) {
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但有研究表明,吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高,患者的无进展生存时间(Progression-Free-Survival, PFS)没有区别。& j  k. S$ q; e/ V7 m; {
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6 I9 [% T+ U/ b2 ^2 g' K但有需要注意的是,联药组合中的患者比例远大于单药的实验组,在同等条件下数据对比,联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月,实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此,在治疗肺癌HER2突变的人群来说,考虑经济、效率等因素,联合用药是比较适合在一线和二线使用,当然也期待更多的相应药物在中国上市。0 n" p3 T8 j+ P
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, N  ^! B7 P* v! B此外,目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者,探索了新型药物:Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验,有待进一步研究,来指导未来的临床试验。
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参考文献
: ^9 R8 R6 J; _9 f3 V' X
( e' ?3 }, K" _# h' }+ n[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.) K! q/ _* P. B. G

3 t- r/ r! `/ Z* C; e) {  Y[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
- I, K: Q' T1 T& n; T4 r9 w9 q4 e- k7 F* f' P; e# o
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.
% y  e; T6 n+ Z- X& T2 v  @4 R: y" ^( U( V# p
[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).4 K7 F% L3 ~: l" i1 h& r( A
- {3 l, V  ?& e
[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
# U+ M5 M* F$ j9 h4 [- c) Y
; f* u7 f  L2 q[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286

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