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[基础知识] HER2与乳腺癌、肺癌的关系

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7671 0 小曲 发表于 2022-4-22 16:47:36 |

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* x4 P$ r/ \" `- j' O; V作者:潜水6 H8 Y  ^# ?5 R! Q
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一、 什么是HER2?
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: U" L0 G! u6 M# G1 I- L) ~- a4 R' l要知道,肿瘤不是凭空产生,而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西:( ^5 o2 o% T' B7 n: I  \

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1. 原癌基因  h5 c( e0 U9 Y" H8 P1 T

5 y9 Z2 @1 H+ y3 q- C6 a; B) n( ?2 H0 W6 B: Z

2 q  \5 a  w( l& D就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育,控制细胞的正常分裂,是会产生癌变的基因。% N# k9 M" T' R% e) s

2 U% {5 \$ ^  S) ^
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2. 抑癌基因; z4 T8 H, O. b1 C1 j( x7 [; ^; z
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0 J! B1 E& U) @/ J' _' j7 ?8 T  H- i( R! B
就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂,具有潜在的抑制癌变的作用。
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: g+ h0 u; J8 I4 v" {1 a( }& j
人体的生理过程,就像驾驶汽车一样:油门和刹车要共同配合、相互制约,来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下,两组基因之一发生突变、扩增,都有引发癌症的可能。
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) e$ P! u1 l7 |- G而人类表皮生长因子受体-2(HER2),全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”,就是原癌基因这个大家族的一员,也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡,促进细胞增殖;增加了肿瘤细胞的侵袭能力;也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。/ U( B3 K3 U$ i
* L5 w  x) e& e! H  }* p1 ~
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3 n; z8 D) @7 t* F在临床治疗领域,HER2基因是需要重点监测的预后指标,也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联,并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
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1 M% F$ I, R4 c9 k5 g) @# N9 U
+ D; _  x: a& ~9 S0 v* r+ O目前FDA已经批准的HER2靶向药物为:曲妥珠单抗(Trastuzumab,赫赛汀)、帕托珠单抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)。
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' K1 F: _' s  x: e: H0 g' ]6 [图 1 Her2结构示意图(图源Cancers2018, 10(10), 342;)' b4 |; n: I& @( P

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二、HER2扩增与突变
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突变、扩增的定义如下:
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3 N$ a/ G* m1 K2 v& g, m5 L; o+ y1 H/ M, |) V7 A5 U) L
1. 突变
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& {0 h! F+ Z0 \
. H% e% O& Z0 s$ Y) g; U$ L9 B7 ~: h4 W* |, ]
指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。1 L/ j. d# T# S# \, N0 w  |

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1 [. k, D6 y- ^3 Q+ q# ]7 j# M! E, J1 I# S  R4 r& C2 N) y! t
2. 扩增; k3 s- {- N  i/ r

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2 ~& W; n4 C- G4 o8 S& q* B
就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增,通常是指基因复制增多的现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。6 c: m, `- t( L% d& w3 O1 t
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8 C7 X: z' I7 d/ d3 i& E# O( [* t' ^% r& f0 N) Q
3. 高表达
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正常时某一个基因,能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个,这就是高表达状态。6 j6 ~. R" {2 K4 d/ U

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/ |: B9 D7 ?9 v, e. D- ^1 [( ~: u
9 }; M/ D2 Q; Y8 ~2 `# {总之,在某个基因突变之后,很可能使得该基因复制活跃,就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强,就是“高表达”。6 ]6 a7 T% m/ O- {
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6 V+ R/ z( C( V; \
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检测方法:HER2突变可用直接测序法(RT-PCR或ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);HER2扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或NGS;HER2高表达使用免疫组化方法(IHC)。9 w3 ~3 ^6 k5 \: F2 R& k

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, ^/ b4 |# r" M$ G$ b8 H" b7 Y
9 c$ A6 S: E. @. V三、HER2异常与乳腺癌的关系
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2 ^0 w5 N* T( q8 J" ^" A  z乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高,约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象,检查结果会显示“HER2阳性”,即HER2的癌细胞能够被完全染色。(图2)* \/ B# R4 L! H" `  E/ l

  T6 V, \7 R0 l% X7 B4 E/ m. E% k 640 (1).png
9 Z- g+ L$ p/ C* S- y图 2 HER2在乳腺癌中的表达; T, T8 _/ E! M7 ^  f  l

" h5 {5 R: X# p  O/ V) r7 u(图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.)
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/ i# g- `, O& i5 Y, G2 _' u然而,HER2点突变的情况较少,仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中,不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症,因此更多使用放化疗的治疗方案。3 p# G$ f& g: B5 @2 a

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在靶向药方面,多种药物,包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药,都是泛HER家族的,也就是既针对HER1也针对HER2。
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吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时,患者经常会连续使用。但事实上,对于HER2来讲,吡咯替尼治疗突变效果比较好,治疗扩增疗效不是非常地理想。* ]0 O+ F6 \3 G! ]

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- R# ]+ L: F- |- t% a7 t/ u/ k$ z, O# F! ~7 @5 x1 z' M2 B' n' }
乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查,来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”,即代表阴性,没有HER2突变的情况,同时也就不适合使用靶向药物治疗,需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗,或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱,在医生的指导下接受正确的治疗。
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4 q4 x5 P& L) T. j; [$ Y0 m, _" n总之,对患者来说:有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点,也就失去了使用相应的靶向药物的机会,只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
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% P/ B5 _8 O& p( Q) f4 W四、HER2与肺癌的关系7 b9 P  A6 Q' x# O( Q- J: k
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1 ]2 [( x- S) {$ n对肺癌来说,无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌,其HER2扩增与突变的比例都很低,一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差,因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。( a( ]' C9 r5 N
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目前在面对非小细胞肺癌时,中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗,而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
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8 ?0 P/ B2 T" n- A
$ X5 y! @; `1 M( }) B4 E# \) b2 `对于HER2扩增有效的药物,肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀,也不是帕妥珠单抗,而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201,但是对患者来说都太贵了,TDM-1也不便宜。9 R/ `: G, J) b. B; y) z$ B7 f

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: i% u* L7 @4 m8 z目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群,这个药是中国恒瑞自主研发的药物,在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题,很难获批,也没有开展全球临床试验,毕竟HER阳性的群体太少了。
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9 O( ~6 t" R/ ?) O! q5 o% V但有研究表明,吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高,患者的无进展生存时间(Progression-Free-Survival, PFS)没有区别。$ {3 M$ E* X* j. u

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! X  V7 N# X: ~! K但有需要注意的是,联药组合中的患者比例远大于单药的实验组,在同等条件下数据对比,联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月,实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此,在治疗肺癌HER2突变的人群来说,考虑经济、效率等因素,联合用药是比较适合在一线和二线使用,当然也期待更多的相应药物在中国上市。
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) O4 x6 e: \) U6 M3 A此外,目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者,探索了新型药物:Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验,有待进一步研究,来指导未来的临床试验。
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参考文献  ?2 F% ?3 t+ w, v8 U0 A" @1 `

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