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6 f5 K/ s9 g) S
8 ~5 x9 m! I- w, Z2 j" C5 r, o
" U: z% [+ F" ?. [2 r4 u x3 J1 \- w1 R/ @9 K
; K1 {! ]' {. d6 U6 z" a
7 V7 O; Z5 b* q Z) @$ O
+ c; m. ~% _: U# x5 ~' {$ b7 H9 j3 v) W) @5 x" |" j
5 l7 X' V& ^. k5 q# o本文作者：Vv& Q# r3 i9 W, ~% s
: i! K' _7 \* n) N
关键词：0 R7 P ?& t0 N2 R$ g' v" r
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎* Z8 F- w1 A& H8 d" W) t
' |! G: x* M7 a% h
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，7 y3 |: i0 c% c0 k+ g1 y; o; x1 v
' K" \2 K- T. u免疫! L0 F% ~' C& z+ @. U9 K* D
4 ^" L; E- A- o' \& Z7 f) ]疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎, W- G% z9 d1 L7 V- B# J" X
5 I! K' R* x+ Y# `6 p* ~- R
+ v+ S% J% ~7 S5 E9 T! ]症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。- z4 J0 x2 H( U3 ~3 Q8 u) a2 r( r% v
0 D: x; N" |/ o$ E" k' b- e. K$ n' J7 F8 R: |1 Q
! P. ~+ f' j. ^* Y) L# E; Z4 F/ y
/ R# {( h) G: Y( i$ J) a" ~5 d
' Z# t- D+ y1 a1 F% b( ^( R2 Q
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+ W; W* {( e# a) @/ T' h2 _' h5 W
" f/ I* D7 V: I$ f! ]1 B
7 L6 G3 I5 {6 Z% g, X" B* Z0 n( z4 h6 u8 g8 C) V X
免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量 g3 a- z: Y/ `' O
# g; x! O. O; Z, u0 `
3 K7 o* K' _& H2 z+ q$ K6 c7 i t- b# ]/ g% X0 A! E% L
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环( a2 R' R9 V( d% |
; s) o* b4 X/ g- t* f( Y% p
7 l, {" _: }# \5 Y" k" G) h! v境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
6 J( z- q* y% [7 F0 ^
2 [7 v6 j4 X' W* n7 [1 D E0 n& L; ^1 i4 ? f
6 j* v4 @. P! N5 O# q5 F. F
应答。1 h. x2 n8 _$ ^8 @: g3 n) J9 g
i* V. c6 f+ k( W) c4 S1 {
1 w1 A" k' t& G1 y3 W" _$ z
4 J* y/ B: T. |% \& F
3 R: ?$ n: @7 [: H# {/ s4 Y6 y' P2 r, w. N, R3 ^, v
" x4 `% W& P+ v; @# O# UPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2& }1 d, _" d7 G. b4 y1 a
t6 K8 o7 H. y' G: J8 E
3 A& b- S5 h. |7 G0 f! M
- R) @6 e1 a: S1 M结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除$ a L4 l7 r" w/ y T
3 ~, J6 m) C4 C% [
9 ^3 ]3 @3 @! F8 j n3 V+ F活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
( S4 g( O n1 a8 z- x( A, [& C& K1 T, P! u+ _5 z
) b; k, W. s9 }
! E, R, \. `6 \5 |( F! ]
1 i8 u' ~6 n/ I
) Z; y) t, Z1 T% l# p/ [! ^8 `2 e+ i
9 `0 |- P8 _( H& Z4 f& L
# g# }2 ]! r+ M' i v: ^0 p在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
, V# X, D' `! h3 e+ C# @6 [. h8 e+ H! z9 {
7 Y0 Z6 X- {5 a! i* J" p/ \1 T
. K S# _+ B0 r/ a0 U8 _: c o攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
: X! y3 g1 l6 L0 f' m4 A( C) v0 |5 G' ~, r$ {
/ O# s& r: a$ @% T) m+ J6 c# M4 `良事件(IRAEs)。
8 K2 B6 H% B F/ J" _1 C6 W7 P) j5 P% M# C3 F1 ]: W
3 n- |9 k8 r: T+ T' a
. L& }' g- G$ P& Q) q& |' X, l
. w& b9 O+ u" X1 t4 {% f4 \C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激% `, Z2 o- y$ d V Q
; q& P2 M2 u L
6 p1 H3 ]# B8 P0 c/ k
' E- U) e( Z$ p0 ]+ x时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。9 b0 h* I, m& ^9 ?$ b: J
2 \5 s* j1 |4 t: N0 f% X
8 a' @$ F7 ?7 c) q! l$ m" Y% H5 u. W1 Z) I/ S
1 Z y9 U9 h* a. [9 B. u
6 W. `) d+ R" j) d }
# z" N8 N& y; n! M6 k2 v1 `( @
2 i/ ?2 Q2 A3 a7 K- b9 _0 w0 U# `* `/ r7 U8 A
在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，9 w0 q$ F1 J7 c Y# l
* o3 r" I$ q. v1 @, l2 n
0 y- F8 t7 Y( B5 _
+ G7 y; C8 b1 v' q" J( T免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在0 r* E5 R5 a$ R: j* _0 h! B
) l' b6 w+ ]( _8 l7 ]" v
% I# Q5 Y# u8 f! n/ G/ {免疫治疗过程中的重要提示作用。 ~( x% B/ |( T I; q! J
8 E! F6 A. Q. C. X
: ]: F6 h, \- B* y" d! A; D% v
; v" b: q1 t: S' R- I; G
病例一4 b, o+ e, H3 o& q- t
! ~& Y/ \1 o2 M
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+* Z) H t. ?1 ~$ ~: P3 @! f+ l
( ~7 D* [2 O$ `3 n# t. ]
一线治疗方案：国产免疫+化疗
7 K2 {0 t$ ?, |3 ~/ a2 T* h; t! }( z1 g- ~ G
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
% C, i7 [) p% k! {% `# m7 g8 ^7 P8 x1 h5 y
! n/ I8 k0 h1 h3 A( L4 a促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异2 O+ {, _- U8 N
0 @$ R8 J6 b3 t$ Y x: \
. @ u8 o1 ^1 R1 s
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
* M4 }8 Y/ Z7 `) Y; z; D* R
4 Y1 ?$ M/ D: K! B, [
% w6 b9 O; Q3 B j经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
" ?: h" k4 ?* r6 k m* Y
# G! O6 w+ h: u2 C9 [炎，抢救无效。; I# `! @; N2 `
; O. x6 I8 _8 s, |4 ?
! j5 g, G$ ?; e9 y8 [
) I ~/ A# }: r8 ` @
2 Z0 w" j& d! J8 R$ H* l0 g
% s6 X! T3 V# e) M0 f% @/ w0 |
J3 l* Q: A) n* c# n U, Y" Q) n, o" U+ F
8 t: n- F+ Q9 _2 b" W病例二
2 Z7 }0 z: a) N. p/ `4 G* }
' s' f( d1 H& W. g$ }) k" O) T" l
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
0 v8 o/ a: L, E3 ~7 b; B+ ~/ G8 Q) f2 B& b( w* C3 i( [: J# ]0 L
) R' v0 @# q; l4 j- ]8 ~
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。% U" o& w; `& |! t3 N
% p; f+ i! e# {$ Z- @' P: p
) n/ p7 T, p1 u# R
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血5 R7 N; ~' }( n0 e+ E' r' g
' [5 L1 b/ [5 Q- O) r液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺! i! x$ K, ]5 t
1 F2 i: ~. [# X" q- Y, }3 {叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
7 q0 g# U2 c# B; q: s5 ^/ y& l( n( n0 [ v" T4 J: V
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退3 |* G# R9 I7 O, v
x9 l7 [. @5 t# Z$ n p) S+ h1 v缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺% \/ V% L3 B- w/ V
! _1 T+ q: L7 V- `- M部重度感染患者不幸离世。0 M) [0 Y" C1 |4 ^
! b; k+ v( t1 Y
! E$ {/ y# f: j& ?. L( H+ [
病例三
% r9 L* k% L7 B6 h% _* t
( A9 ~0 ^- V# n" w
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+! X; E. ^, g; u) }# o" a
7 L9 Y- z! z8 N- @4 C. \
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
6 A! t8 U. L7 Y3 f& X
0 N/ }7 `3 J5 k' r, v二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
2 F' }: Z' u, {) e9 u$ T. G) E/ L2 T( L. x5 P, b7 ]8 {
7 W: @* f, }9 K' d
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
( R- h- ?- |" q" s3 I; ~: K。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
& G& x+ f% a5 ^( [0 f) {, | \; M2 O9 X* w
6 g: p5 v9 m+ Y0 f, j4 }9 s k时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像$ h2 S2 ~- t0 ] M# D5 x/ @
3 m( Q4 o# W+ |# O3 M5 ^
, T( v! Q& V% h
学评估，肿瘤明显缩小。
9 l, t) q1 h8 Y& s, F4 J9 D; d6 F+ E' ?: E& l" G2 i
, b6 V j' k$ F
# Y2 h y; ?- b9 X, L* @
" [+ m2 J9 k! ] n# e+ R
1 R) N. Z( M: X# K
# {0 [- y" t$ @5 [4 C7 d+ c6 E" V, F) F3 d
: o& J' ~" E( h! u* E- R# E5 g' G. h
# A9 w" N2 K/ w. R7 @: r
0 ~7 _- R0 j& i' o8 k# k2 V: D Q5 g, B
$ Z& H9 W$ h+ ?) c
病例四1 n, Z, W0 x8 n* s
8 }$ E6 U0 c) C5 r' y2 u
: u8 E8 n. U8 x( O2 M
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
, E I2 U5 v1 b/ j5 u% z$ B7 I$ z: B9 t M
& d B I& h5 K$ T S5 K' K" j4 F7 w$ D* D
L1>50%+
/ s. j6 E$ a, F2 a- `1 Y! `( x% b G; X) E3 _1 O& O
$ e. z7 c( Y+ {; r1 O
一线方案：卡博替尼；, H, H; I; D$ L, M
+ n( ^" k$ s% y4 _+ W; N
二线方案：PD-1单药。
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7 U% y; \6 J/ [- z X8 d& {
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症9 V6 g( Q5 `3 R: e) t
; X, Y9 J( O* H: Z
- k+ k% _3 R9 l+ x" f8 n# n/ u8 E状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
# F8 s. @; ?7 s7 h
- P! _2 A, H) ~2 V3 f# C& G: G
5 X9 M& A( T9 W( n缩小。* Z! ?, T3 B) M" W
* |1 C/ Z. U9 @: h
/ Z' b6 s8 ~) V4 A8 X+ `0 _) }8 {: j1 @
! p! I( |# d8 Y5 p/ {- b
, Q! K* ?7 E9 m" r1 m& [1 U) Q
病例五
7 e9 \4 M% o2 o O" A! E
' {1 Z: l6 x8 ? T8 e8 L4 x( h- O) o9 t& l6 e. B! T1 I- P
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12- q. S& l: x c+ x# l
- x6 n* _! E9 S* j' J3 O; J6 D( h+ e' G
" A" o7 _0 X2 k _3 t( R& L
一线方案：白紫+卡铂+K药- m F/ X8 D) j( {2 `
) q& W2 Z7 Z9 y' g0 ~3 W. J' A6 d0 U* e S
。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，7 [/ m: [# s, A# A2 l4 }8 I/ v* W
" Q8 j0 {8 D( j6 h: O7 S$ n1 C" X: `* [7 U! V- w; V
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白1 ]+ J: h4 z7 H1 ]( e* i5 y+ o
. ?5 _& q, d: c6 P3 a h
# |% G$ x K. I3 Y) D) H4 L
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间# [$ |; E* W( L' g' z- u% Q/ @
7 A6 m' B" u' Y; m/ u" G+ j
" u3 H; n J3 c* L6 H; L1 j) ?
, ]" ]. K Y3 D8 l' K# @% I5 ]# j, ?/ [; q
抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。# X& m$ ^7 L0 E! @7 ^% F
1 K# k; G0 S2 r9 [$ _' b ~0 v, K( @) H
6 k; G5 b) M& D8 [3 Y" N
( L7 J: }& ?$ G+ [! {; X6 r! Z# p3 y! r2 \, d2 t
% H* K3 |& {8 T; h0 D. {/ q3 t9 ^
# D9 B$ F A7 }& K% h% O
& V- y- t* j1 _6 E( j2 w# c3 v& m. h
6 ?8 J/ Z& F% M1 A, V5 ?5 t
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退+ i8 n" b8 ?( N0 p$ b+ R# m P u
2 z2 B d* L* o% a7 |4 ^! `) `9 S
& Z/ {( B9 ^- d1 C+ c+ n6 t! h* Y
, {3 B) q. q+ t9 [缩，近乎CR。3 A3 j* l" D- P
1 m1 w* h! Y) ~# Q& Y/ I
* q$ [2 ]" A1 K, ]6 C, r$ j1 l6 K+ F- U9 G7 o( x- |
' k. H: N) X! |" C; m$ `, w# F% K5 i+ y$ c' E( u0 N1 |
( K0 e% h `5 S* l z
4 s F6 r( f: k+ U' R# G2 t3 K3 P: W3 W N) {9 ^2 s+ w
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, z' Y" {; \- {; K3 s, U, G
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7 ^4 D) u0 p% X" x! z5 l4 C7 t4 M9 ^* L4 p
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，0 {$ k* ?$ p+ T% d$ d0 S# E% x. y2 J
. |7 I( r4 H- M* C) `& G- d8 R5 c3 c! H: f0 V
2 v4 [( V! c% f7 E$ b% D: c7 h
9 u/ e( F( A, B0 L$ P可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。- n- R; K* w G1 |
. C1 i4 _" A: j0 \
. X$ Q' B7 ~3 e, A- ^
; u: E, q5 {9 Z `0 a# J, V! l
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始5 p4 i5 D5 ]2 c; M( O4 J9 u
) S# x5 k4 ~% B
到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
% S0 n* y9 R7 k9 B
& G Y* a$ c1 I" R, F" h N7 P, e' [0 v
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃9 S! K1 e) ~, N$ O) S( ?+ s
2 r( T$ r& D' J0 D$ U影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥2 Y2 r" J S) p8 A* S( G
* r) b' T( K, |+ Y3 g7 c
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
- b; ^) u% @ K3 r) G$ T$ Q. [, a" x/ b% _( _+ `
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
$ O6 u8 P/ n4 j& e4 Q; @6 D8 P6 D' `9 w% p
8 J* B; ?1 _4 _' w% N缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
' i4 G9 P3 a' |, c* \8 G9 o* Q9 s) R$ f% ^+ D* [
) Y7 ~ r6 M1 b3 i' V/ z! [
1 o9 f; O& ~% y2 }/ j: K. v" t8 f! l2 T, ] D
7 a7 E) \( R0 f4 B
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" W) y- z- a2 d% s B* B/ f& {
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5 |& Y& R. q" u! F ~6 [
% y V) N- p5 G, t临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室# z3 U; |% W+ ^% ?5 [7 D8 f/ J
- |, |' R2 L5 o9 W8 @1 c+ N: Z8 u
) [ h0 H0 t8 y) P$ }" {( g
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
5 g1 q% z$ }( v! W, z5 b' G U: w+ _! |$ A% P( l3 p: I
6 a8 b$ ^2 f# q9 p
高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过 m- h. [) {1 x
6 l; O0 @3 S- x) k8 N' o) m
程。
7 B' V; o5 I! u( S0 z" v2 M( O- b
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3 R- Y1 u$ t0 v8 ?$ o4 o, b- O. ]$ o9 t% m" @+ \
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8 Q) u3 Z- X; E: A' x2 B# S- y4 M4 ^8 k: l/ i6 d
当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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( N; S. ?1 e4 e Q. I
/ V! `# u1 Z8 v/ u: k1 `1 a# v: z/ P' f& v3 ]0 x9 i5 X! E
也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效/ V) }' h- }- Q% ~0 I8 U. S3 M+ o
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3 Z7 s1 ~2 }, M5 R) W
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治5 @+ D9 y& U& ]& N2 I
& R- i3 C/ f0 G m5 Q
8 J" ~& |5 z# L6 C" e9 X疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
/ l6 z0 t1 Y. W6 c7 p7 e8 ?3 f7 Q$ e. U) V& O
% e r8 ~4 }. z并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
' f" i9 r+ u0 d+ Q; a: @. B4 s6 {3 r# {8 k& m* Y% z2 E" Y
0 O" H4 q' y4 G! L标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
Y" r, I& M n0 }7 ~* d
( z" z' D, }$ |/ Z
5 g8 d* F1 J8 P, U疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
I" A3 i$ ^4 z$ K" g8 y6 ^% }# u4 \, q: f; x
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床4 `/ e( _" t, y3 ]+ h
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证据和治疗依据。
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喧嚣卡
变色卡
千斤顶
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