吉非替尼术前新辅助治疗肺腺癌1例

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http://case.medlive.cn/cancer/case-article/show-71535_55.html
临床肿瘤学杂志 2014-12-10 发表评论(2人参与) 分享
作者：李学昌，齐文杰，刘军强，岳彩迎，王伟海军总医院

吉非替尼应用于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺腺癌的一线或二线治疗，但对于可手术切除的局限性NSCLC，术前辅助靶向治疗是一种新的尝试，鲜见报道。2013年海军总医院收治1例肺腺癌患者，术前采用吉非替尼新辅助靶向治疗，现报告如下。

1. 病案摘要

患者女性，63岁，无吸烟史。2013年9月5日冠状动脉支架置入术前胸片检查发现左上肺阴影。2013 年9 月6日PET-CT检查示：左肺上叶斑片状实变及磨玻璃影，呈不均匀轻度代谢，倾向炎性病变。正规抗感染治疗2周后于2013 年10月7日复查胸部CT示：左肺尖磨玻璃密度影较前无明显变化（图１）。肿瘤标记物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFR21-1及鳞状细胞癌抗原均未示异常，头颅增强MR检查未见异常。

2013 年10月10日行CT引导下肺穿刺活检，病理诊断为伏壁生长型腺癌，不能除外浸润（图2）。因组织标本过少，未行EGFR 检测。临床诊断为左上肺原发性周围型肺腺癌(CT1N0MO),手术指征明确。心内科医师会诊后认为距冠状动脉支架置入术时间过短，停用拜阿司匹林及硫酸氯吡格雷抗凝药物和改用小分子肝素过程中，发生血栓风险仍较大，后果严重。患者及家属拒绝立即行肺癌根治术及化疗，于2013 年10月16日至2013 年11月19日予以吉非替尼250mg/d口服，服药1周后出现2级腹泻，未停药，对症处理后缓解。

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2013 年11 月13日胸部CT示：左上肺阴影较前缩小、变淡（图3）。停用拜阿司匹林及硫酸氯吡格雷，改用依诺肝素60mg每天2次。2013 年11月20日行左上肺叶切除＋系统淋巴结清扫术，术中探查示：左上肺叶未触及明确块状肿物，动静脉、支气管与周围组织无明显粘连，淋巴结与血管及气管易分离。手术过程顺利，患者术后恢复好。术后病理示：（左上肺穿刺）伏壁生长型腺癌靶向治疗后行（左上肺）切除，原病变部位经广泛取材未见肿瘤残留（图4），支气管断端未见癌组织，临床送检淋巴结均未见癌转移。免疫组化示：支气管上皮CK7（+++），TTF-1（+++），SP-B（-），Naosin-A(-)，p53(-)，Ki-67指数<1%。未行EGFR 突变检测。2013 年11月21日起继续口服吉非替尼250mg/d 至2013 年2月13日。术后3、6个月复查未见复发或转移。

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2. 讨论

对于早中期局限性NSCLC 的治疗，以外科手术治疗为首选，配合化放疗和靶向治疗等多学科综合治疗方案已得到临床医师的认可。术前辅助化疗或放疗，可增加肺癌根治手术的成功率，减少手术所致医源性癌细胞的播散，消灭微小转移灶，从而提高患者的术后生活质量和生存率。

吉非替尼属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR⁃TKI），主要通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，在治疗中晚期NSCLC已取得较佳疗效，而对于可手术切除的NSCLC 术前吉非替尼辅助治疗的研究较少。Lara-Guerra 等对36例可切除的NSCLC患者进行吉非替尼新辅助治疗，吉非替尼250mg/d，连用28d，然后行手术切除。其中有效患者肿瘤组织中见大片纤维化，但仍可见局灶性残留活细胞。3例出现3级不良反应。提示早期NSCLC 术前应用吉非替尼治疗安全可行。本例因冠状动脉支架置入术后时间过短，停用抗凝药物风险较大，首先采取靶向治疗，再行手术治疗。

研究显示，吉非替尼对伴有EGFR 突变的患者疗效较好，亚裔、女性、腺癌、非吸烟者EGFR 突变率高。本例未行EGFR检测，但吉非替尼靶向治疗有效，表现为服药28d后胸部CT影像与治疗前比较，肿瘤阴影较前体积缩小、密度变淡；术后病理提示在原病变部位经广泛取材未见肿瘤残留。二者均提示吉非替尼在本例中的确切疗效。可控性腹泻、皮疹为吉非替尼常见毒副反应，本例出现轻度腹泻，对症治疗后好转，与化、放疗相比毒副反应更小，更加安全。

NSCLC 术前辅助放射治疗总量＞40Gy时有可能引起组织坏死，支气管、血管变性，术后易出血、出现支气管胸膜瘘，增加手术难度及术后并发症发生概率。而吉非替尼等靶向药物对于肿瘤治疗有效的同时，是否对肿瘤周围组织造成类似的影响，并无相关报道。本例术中并未出现以上情况，血管、气管及周围组织解剖结构较清晰，手术切除顺利，术后恢复快。

对已获根治性切除的IA期NSCLC 患者，无论单中心研究还是多个Ⅲ期临床研究的荟萃分析都一致认为，术后辅助化疗无任何价值。EGFR⁃TKI尽管在EGFR 突变型晚期患者中获得巨大成功，但是否在早中期NSCLC根治性切除术后辅助治疗中会给患者带来获益仍需进一步研究，而术后辅助EGFR⁃TKI 药物治疗的时间也无定论。本例患者属IA期，EGFR⁃TKI治疗有效，根治性切除术后为防止可能存在的微转移灶，术后第1天即开始口服吉非替尼，连续服用3个月，此后定期复查。

EGFR⁃TKI 靶向治疗药物用于EGFR 突变型NSCLC患者新辅助治疗尚有许多问题需要解决，例如术前、术后辅助治疗时间均有待确定；服用靶向药物是否对血管、气管及周围组织产生影响，是否增加手术难度；对于EGFR 突变型病例是否可替代新辅助化、放疗等问题，仍需更多循证医学证据的支持和验证。