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克唑替尼作为一代ALK抑制剂是首个用于治疗ALK阳性NSCLC患者的靶向药物,同时也对ROS-1(即 c-ros oncogene 1receptor kinase,c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶,也称ROS1基因) 和MET( mesenchymal to epithelial transition factor,间质表皮转化因子) 突变治疗有效。I期研究(PROFILE 1001)纳入149名III期或IV期ALK阳性晚期NSCLC患者,在143名可评估患者中,客观缓解率(objective response rate,ORR)达到60.8% ,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS) 为9.7 个月,持续反应时间为49.1周,初步证明了克唑替尼的疗效,同时发现,这些获益与年龄、性别、身体状态和既往治疗方法无关。
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1 v% q; [0 P; ]/ U; K* J" x随后PROFILE 1005实验进一步证明克唑替尼的安全性和耐受性,在908位至少接受一种以上一线系统性治疗后的晚期ALK阳性NSCLC患者中,克唑替尼的ORR为 57% ,PFS为 8.4 个月,且与克唑替尼相关的不良反应多为1~2级,不良反应首次发病时间有差异: 视力障碍(包括视觉障碍、幻视、视力模糊、玻璃体漂浮物、畏光和复视)中位发作时间为7d,恶心、 呕吐中位发作时间3d,腹泻则为13d。最常见治疗相关3~4级不良反应为转氨酶水平升高和中性粒细胞减少。在PROFILE 1007的III期随机对照试验中,347名一线铂类化疗方案中失败后的晚期ALK阳性NSCLC患者,随机分配到克唑替尼或标准化疗组。结果发现,克唑替尼组的中位PFS较长( 7.7个月 vs.3.0个月),ORR较高( 65% vs.20% ),症状明显减轻、总体状况改善。随后PROFILE 1014实验也在343例未接受过化疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中发现,克唑替尼组(172例患者) PFS显著延长( 10.9个月vs.7.0个月),ORR明显优于化疗( 74% vs.45% ),但是,2组中位总生存期OS无明显差异,这可能是因为70%的化疗组患者跨越到克唑替尼组。
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8 W$ A( ?# m/ z: A$ r. ]所有这些结果证实了克唑替尼在治疗晚期ALK重排NSCLC患者中的作用,因此克唑替尼被FDA(美国食品药物管理局)推荐为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗,以及既往未接受过克唑替尼治疗的患者的二线治疗。虽然克唑替尼对ALK阳性患者治疗有效,但对于脑转移病灶的局限性及耐药限制了这种有效性。因此下一代ALK抑制剂的研究致力于克服克唑替尼的这种不足。[1]
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图1 克唑替尼化学式
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克唑替尼说明书.pdf
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共1条精彩回复,最后回复于 2022-5-26 09:59
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参考文献3 X2 M6 Q/ L4 ]; g8 n; H( t
[1]赵梅,张以若,杜瀛瀛.ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].中华全科医学,2020,18(02):286-290.DOI:10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.001227. |
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