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作者：司洋
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4月13日，深受众多癌种患者关注的泛瘤种精准靶向药物维泰凯®（拉罗替尼）经国家药品监督管理局正式批准用于携带NTRK的成人和儿童实体瘤患者。
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4 s- T: f- z; u! V% n维泰凯®（拉罗替尼）作为首个口服TRK抑制剂，是专门用于治疗具有NTRK基因融合肿瘤的泛瘤种精准靶向治疗药物。拉罗替尼在TRK融合的成人和儿童肿瘤患者，包括中枢神经系统（CNS）肿瘤中均显示出高效和持久的应答，目前已经在美国、欧盟和英国等国家和地区获批。3 j5 f, `+ x5 _8 p0 ^
图 1 药物批准截图 % f3 O+ u" i3 j. O
什么是NTRK，拉罗替尼又为什么被称为“广谱”抗癌药？本文将为您一一解答。3 n/ b9 e, t4 F( Q P
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01 万恶之源——NTRK是多种癌症的发病位点
4 ?7 P: s. j: }/ D. hNTRK，全称为“神经营养酪氨酸受体激酶”（Neurotrophin receptor kinase，NTRK），是一个蛋白质大家族，其编码基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3。这兄弟三人，又分别对应着 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种受体蛋白，全称为“原肌球蛋白受体激酶”（tropomyosin-receptor kinas，TRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，能够在神经系统中表达。
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2 a) F; x* I D+ t- O6 w当该途径的TRK蛋白出现异常时，可能会导致神经发育障碍和各种中枢神经系统（CNS）疾病。但这还只是“前菜”。更严重的情况是：NTRK家族中的任何基因与其他基因发生融合突变，则可能导致产生异常的TRK蛋白，这些异常的蛋白又叫TRK融合蛋白，具有构象激活的特性，TRK融合蛋白处于持续活跃状态，将驱动TRK融合肿瘤扩散和生长。
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) Q4 ?! B1 ^, n0 Y且NTRK基因融合的发生与肿瘤的发病位置无关，与年龄无关，可见于胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种实体瘤。因此，可以把NTRK理解为“万恶之源”，是多种癌症的重要发病位点，也是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因。图 2 NTRK在不同瘤种的发病图谱 （图源Hyman. ASCO 2017. Abstr LBA2501. Gatalica. AACR-NCI-EORTC 2017. Abstr A047.） . x. ~7 P. k: q( y
虽然NTRK基因融合非常罕见，在恶性实体瘤患者中的占比不到1%，但鉴于其在多种癌症发病中的驱动作用，NTRK基因融合成为攻克多种癌种的亟待突破的治疗方向。近年来的研究也显示，对于出现该突变的患者，使用靶向药治疗的效果很好，能够取得较高的无进展生存期。因此，癌症治疗专家建议，在条件允许的情况下，一定要进行NTRK基因检测，方便及时治疗。图 3 NTRK实体瘤患者种，与NTRK发生融合的基因谱 （图源Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population） 6 N+ j7 V. W- n* m. I+ s
02 靶向药发展及研究现状 7 T2 p7 y9 E; a6 f3 G" a$ N. p
NTRK的发现可追溯到1982年，研究人员在一位结肠癌患者体内发现了它的存在。然而，NTRK基因融合的生理学特性经历了几十年才得以被人们发掘清楚。近年来，NTRK融合突变成为科学家们的重点研究方向。从作用机制而言，TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。故靶向药物的研究方向集中在中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。& N* H- K: Q$ y2 J8 H
4 N6 c- P2 E0 N: L" \. P其中，TRK 抑制剂能够高选择性地结合 NTRK 融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而阻断NTRK激酶活性，并诱发NTRK基因融合的癌细胞死亡，用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。目前有多种NTRK靶向药物都在研发当中，然而人们担心：NTRK靶向药的效果会不会因为跨癌种而“多而不精”，即能对多种实体肿瘤起作用，但都达不到理想的临床治愈期望。拜耳国际研发北京中心总负责人，中国法规科学与注册事务负责人张华女士说，“维泰凯在中国的获批，为TRK融合肿瘤患者提供了治疗的新选择，引领了肿瘤精准治疗迈入新时代。” $ X* B" |$ x# F$ x; h
拜耳公司研发的Larotrectinib（拉罗替尼）在跨癌种的临床试验中展现了优异的控制率。2021年6月6日的ASCO大会上，拉罗替尼在206例可评估的成人和儿童肿瘤患者中的治疗数据显示，在所有NTRK融合的癌症患者中，客观缓解率（ORR）高达75%，并且持续缓解时间（DOR）平均长达4年（49.3个月）以上。值得一提的是，这项数据覆盖了21类不同的癌症类型以及不同年龄的患者，证明了拉罗替尼在肿瘤治疗领域的“广谱”与有效性。图 4 临床实验中，不同实体瘤的肿瘤大小变化比例（瀑布图） 图源Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials 表格 1 拉罗替尼对不同实体瘤的疗效及缓解持续时间 表源：Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children
! Z! ?( ?! \2 N, L8 \* {1 n$ o基于优异的临床数据，拉罗替尼2018年11月在美国首次获批。2020年，该药更新了临床数据，在116例TRK融合癌患者中，均显示极高的缓解率和较长的缓解持续时间，且没有出副作用。同年，我国也紧随其后，在国内开展临床招募，开始临床试验。
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在此前的国内外临床试验中，拉罗替尼在多种癌症取得了不错的疗效，参考结果如下：
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1. 儿童肿瘤5 k# F! G+ f2 l- t
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实验纳入17名患者TRK融合阳性，平均年龄是4.5岁，最终有14名患者对此药物的治疗产生了应答，有效率高达93%。
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9 h, f# w# v* _6 y6 R+ V2. 肺癌
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- D5 B) Y; V' h: C# w& P55名TRK融合的非小细胞肺癌患者当中，4例患者进行了服药，有3例都出现了肿瘤的停止生长或体积缩小。
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, _& w/ x( v9 g0 E3. 消化道肿瘤
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1 V+ D1 C0 [/ o6 h2 r+ f: f实验纳入14名癌症患者(结肠癌8例、胆管癌和腺癌各2例，阑尾癌和肝癌各1例)，在进行该药物治疗后，结果表明，消化道肿瘤亚组的总缓解率为43%。" Q- R/ A% H- J1 l* j" `
; b7 y2 T4 p* {& \% f0 t4. 罕见癌症
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% c) x% c2 c! A4 f) v6 r' Z' ]如分泌性唾液腺癌和分泌型乳腺癌等，此药物也可起到比较明显的效果。
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可以看到，拉罗替尼对多种癌症都能起效，也正因如此，被视为“跨癌种”的广谱药物，并受到广大研究人员的重点关注。事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要发现存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。
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继美国、日本之后，2022年4月13日，我国药品监督管理局批准肿瘤精准治疗药物维泰凯®（拉罗替尼）用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：1 `% p, l6 M8 Q. S3 R4 Z2 c' d
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经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。
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患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者。
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0 H/ {- ]+ H" E8 u9 f- l无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
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如果一切顺利，该药将在未来几个月内来到广大病友身边。我们希望有患者朋友能获益于新型的抗癌药物，朝向健康不断迈进。
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03 总结与展望 1 H! L ~7 v$ |" f' W P- J
现如今，以拉罗替尼为代表，越来越多的广谱、跨癌种治疗药物正在投入临床研究。科研人员正不断努力，将肿瘤治疗带入“全覆盖”的新领域。FDA的快速审查途径，也在不断支持肿瘤药物开发，促进癌症患者得到更加高效的治疗方案。相信我们正朝着攻克癌症的目标不断迈进，广谱抗癌的时代终将到来。# E3 ~7 L+ N8 ?" y& U* |
4 ^2 _8 o4 E% ? O5 |0 g参考文献 + s- v- Q5 C+ ]: ~1 ~
[1]Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):25-34. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0765. Epub 2014 Dec 19. PMID: 25527197; PMCID: PMC4293234.
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[2]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0: k- ]6 H+ Z7 B& c0 e5 x) @
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[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc
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! z- Z/ F( h" l0 w[4]https://www.medscape.com/viewarticle/968898. j9 v8 s4 O% K& l( q2 F" o& P& M
: ]! j* @: [" z. T
[5]https://www.nmpa.gov.cn: t8 y; Z R/ Q, m# ^* }: i+ v
) }2 w% |0 V; Z1 T5 ?% v1 {[6]https://www.bayer.com.cn( x+ I* _" z! G; E2 m0 D& s) w
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