H002——第四代EGFR抑制剂，有望攻克三代靶向药耐药难题

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作者：舒颜

相对于传统的化疗等治疗方法，靶向药物具有特异性强、副作用小等显著优势，在肿瘤治疗中发挥着重要作用。EGFR是目前肿瘤靶向治疗中最重要的靶点之一，在近期的美国癌症研究协会年会(AACR)上，红云生物科技有限公司展示了在研第四代EGFR靶向药H002的最新成果。

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方法，目前已先后开发了三代EGFR酪氨酸激酶（TKI）抑制剂用于临床治疗。

一、二、三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂简单介绍

以易瑞沙为代表的第一代靶向药物和以阿法替尼为代表的第二代靶向药物一般用于患者的初始治疗，可应对EGFR激活突变Del19、L858R，但50%患者会产生T790M耐药突变。

以奥希替尼为代表的第三代靶向药物克服该突变，适用于一代或二代靶向药治疗耐药的患者。然而，第三代靶向药物在临床使用中，患者也相继出现新复发耐药。

第三代EGFR抑制剂的耐药机制

第三代EGFR抑制剂的耐药机制复杂，主要包括：

靶点获得性突变：C797S、G796D等；
非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化和上皮间质转化；
MET、K-ras等促癌基因发生突变导致EGFR下游信号通路激活。

其中，EGFR C797S突变是三代耐药的最主要原因，C797S突变使得三代药物无法与蛋白形成共价非可逆结合，降低药物与ATP的竞争活性。

在服用第三代EGFR靶向抑制剂患者人群当中，约10%患者会出现Del19/C797S或L858R/C797S双突变，20%左右的患者会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。

C797S突变及其与其他多种突变的组合是目前EGFR-TKI面临的耐药新难题，开发高亲和力的可逆性抑制剂或异位抑制剂成为了四代EGFR研发的主要思路。

非小细胞肺癌中的EGFR突变

第四代EGFR抑制剂H002

在4月8日开始的AACR年会上，红云生物科技有限公司公布了其通过结构药理学开发平台自主研发的第四代EGFR靶向药H002。H002采用独特的机制设计，突破了此前在这一靶点研发时所遇到的靶点活性和靶点选择性难以兼顾的问题，让我们来看看最新公布的H002的临床前实验表现吧！

H002的选择性

通过KINOMEscan评估H002对409种激酶的选择性，结果显示H002具有高酪氨酸激酶选择性，对其他大多数激酶几乎没有抑制作用，可以克服早期脱靶效应。

H002的抗肿瘤功效

在细胞和动物模型的实验中H002对单突变体（Del19或L858R）、双突变体（Del19/T790M或L858R/T790M）和三重突变体(Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)体均有高效抑制作用，对三重突变的半抑制浓度小于5纳摩尔，并对野生型EGFR具有选择性。

H002可以有效抑制肿瘤中突变的EGFR蛋白，在动物模型中显示H002还以剂量依赖性方式发挥抗肿瘤作用。H002实现了针对包括奥希替尼等第三代耐药突变，第一、二代耐药突变在内的EGFR突变均有效。

药物代谢和药代动力学研究

在大鼠和Beagle犬中都观察到了H002优异的药代动力学特性，其生物利用度超过70%。在灌胃给药大鼠中还观察到H002可以穿过血脑屏障。

H002的安全性评价

在大鼠和Beagle犬中对H002安全性进行研究，并进行了hERG钾通道检测，未观察到呼吸系统、心血管系统和中枢神经系统对H002有不良反应。重复给药毒性试验仅观察到了EGFR相关的不良反应（胃肠道和肝脏毒性），这种毒性反应仅在超出安全剂量10倍以上时出现。

H002在临床前研究中展现出克服C797S耐药突变的强大潜力，其具有广谱性和高选择性，对于多种EGFR突变显示出广泛而持久的抗肿瘤活性，表现出了对多种单突变体、双突变体和三重突变体明显的抑制作用，同时H002还具有良好的生物利用度和组织分布及药物治疗窗口。

H002有望成为全新的四代EGFR激酶抑制剂，解决非小细胞肺癌治疗中面临的EGFR突变耐药问题，满足临床和患者的需求。目前美国FDA已经同意H002新药临床试验申请，即将开始临床Ⅰ/Ⅱa期研究。

以上关于H002新药信息来源于AACR 2022，April 8-13，2022，Virtual Format，

https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/presentation/17692