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作者：许柯
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/ Q1 P; a. L) o7 ^在去年，相信你一定看到过这样的报道：癌症晚期患者在感染新冠肺炎后肿瘤竟然奇迹般地消失了！难道新冠肺炎病毒还能有杀灭肿瘤的功效？
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/ b1 F8 Z6 R; j" z p4 F; a其实这样的事件并非个例，早在19世纪中期就曾出现过患者在感染病毒后出现肿瘤消退的情况。虽然这样的情况实属罕见，但确实也为癌症治疗提供了新的灵感。8 y/ l# J. x/ O; L- L% x! B
2 ^5 r5 H- ?) s: B. Q3 H6 B1950年到1970年间，大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开始开展。但由于当时的技术受限，病毒的病原性无法得到有效控制，病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。
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之后由于细胞培育技术与基因工程技术的发展，使得溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。2004年第一款溶瘤疱疹病毒在拉脱维亚上市，2015年T-VEC作为黑色素瘤免疫治疗的单一药物。- N Y' p8 W( a/ b2 T& d4 G& O) p
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至今溶瘤病毒已经发展至第三代，具有在肿瘤细胞内更强的复制能力和更高的抗肿瘤活性。今天就让我们一起揭秘这种“以毒攻毒”疗法背后的故事。1 \0 |1 @7 l- _6 L: x5 i6 c$ L
2 I' B W5 V+ L3 |病毒是如何治疗癌症的？
% W3 Q9 H3 J s! o* j与我们的想象不同，病毒单凭自己的力量是不能让肿瘤完全消退的，它还需要另一个帮手，那就是我们体内的免疫系统。
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7 f7 Q F$ | n% W: O9 A* a+ m就拿我们开篇提到的新冠肺炎病毒感染后肿瘤消失的例子来说，患者在感染新冠肺炎病毒后重新激活了被肿瘤所抑制的免疫系统，而激活的免疫系统可以重新识别到肿瘤并将其杀灭。
. _8 z& L* {4 z: |) |% |溶瘤病毒作用机制
* t/ n; M9 E/ C8 t0 `/ x/ D溶瘤病毒也是如此，首先要找到合适的对肿瘤具有溶瘤效应的病毒去靶向感染肿瘤细胞。别看这简单的一句话，背后却花费了研究人员数十年的心血。在经过反复探索与试错后，目前已找到数十种可用于肿瘤治疗的溶瘤病毒，其中最常见的是腺病毒、HSV-1、呼肠孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒这5种类型的病毒。7 p7 [9 V$ T- K0 D7 n2 e
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在确定使用的病毒后，研究人员要将病毒进行减毒处理，经过处理后的病毒对健康细胞、组织和器官几乎没有毒副作用。之后再利用基因改造技术让病毒具有感染肿瘤细胞的特异性，也就是让病毒可以靶向感染肿瘤细胞而不感染其他细胞。% q5 J3 H, v$ @1 C: @7 z
$ G8 H( {/ e+ }0 {完成这一系列操作后就可将细胞输送至肿瘤处。病毒到达肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内大量复制并裂解，当肿瘤细胞在病毒的感染下破裂死亡时，释放的病毒颗粒进一步感染周围的肿瘤细胞。! w6 R9 z* i4 [3 K
+ V$ z: r" Q. x" H- o' f$ Q I/ r3 e8 r而此举还会让免疫抑制的微环境得到改善，让肿瘤细胞从“冷肿瘤”转变为免疫细胞和细胞因子浸润的“热肿瘤”。这不仅让自身的免疫活性增加还能让PD-1等免疫药品更好地发挥作用。
. T" O9 J( i' l6 A( _溶瘤病毒杀伤肿瘤的多重作用机制 ( @9 X7 V! v: u6 K
溶瘤病毒的单药与联合疗法 ! q) K( p h0 X) w, Q
根据目前的研究，溶瘤病毒作为一种单一的肿瘤疗法存在诸多局限性，如肿瘤细胞内可能存在未知的抗病毒通路限制溶瘤病毒的感染与传播；自适应免疫反应间接限制病毒的功能等。因此，单一溶瘤病毒疗法在临床中的效果并不很好。: o+ n: d2 T% a" a
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但在上文中我们也提到了溶瘤病毒可以提升免疫治疗的效果，那么它与其他疗法联合使用效果又是如何呢？
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2017年9月，《Cell》杂志发表的一篇论文显示，溶瘤病毒药物T-VEC和PD-1抗体药物（帕博利珠单抗）联合对黑色素瘤进行治疗，结果肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。这一结果大大鼓舞了人们对溶瘤病毒联合疗法的信心。1 n) O% h4 K* M
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2021年2月，Oncolytics Biotech发布溶瘤病毒产品Pelareorep联合CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前研究数据。结果表明，在小鼠实体瘤模型中，装载Pelareorep的CAR-T细胞极大地改善其持久性和功效。6 O) G& M0 i+ M' H# V
' y, k+ X6 x! g& r: \2021年6月，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》发表的一篇临床试验论文显示，研究团队开发了一种名为NSC-CRAd-S-pk7的新型疗法，该疗法通过神经干细胞或来自中枢神经系统的祖细胞来递送溶瘤病毒（CRAd-S-pk7），从而实现穿越血脑屏障，在数小时内将溶瘤病毒递送到大脑肿瘤区域。12名恶性胶质瘤患者的平均无进展生存期为9.1个月，总生存期为18.4个月。9 U7 B q7 b" I. ~
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可以看到，在与其他疗法（放疗、化疗、免疫、细胞疗法）共同使用时溶瘤病毒都表现出了协同作用，显著增加了其他治疗方式的治疗效果。相比于单药而言，联合用药将成为溶瘤病毒疗法未来的发展方向。
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总结 9 e3 v% Z+ y! t9 l; n; I5 L
溶瘤病毒疗法利用病毒对肿瘤的溶瘤效应，经过三十多年的发展与研究，其安全性与有效性都得到了广泛的证实，并且有着相当广阔的发展空间。但还存在何时使用、何种患者使用等关键问题亟待解决。
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# ~4 Y1 x4 {; a' B& P0 O目前，已有近200项有关溶瘤病毒的在研项目，近70项已开展的临床研究，但临床还多集中于早期阶段（I期及II期占94%）。4 p: C* V8 J* x1 b$ v) n
; l; s3 m3 p; |7 M2 q虽然该疗法尚处于研发阶段，但已有3款上市药物（包括一款国产药物），且我国已经出台了《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）》为该疗法的使用提供了更规范化的建议，相信在未来该疗法可以为患者带来更多的希望。( g4 u w4 b/ ~0 b' _
2 _$ K. `" x0 w0 A4 {" E精彩活动 6 \' d+ F$ H; I2 n& E( {: i
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