求助：肺腺癌晚期的母亲一线9291耐药.... 关键字L858R L718V

母亲 女 66岁
初始症状：头晕 腿痛 腿麻 眼胀痛 期间出现视力重影 平衡感差

2021年5月13日诊断出肺癌晚期（右上肺）骨转移 脑转移（高度怀疑脑膜转移）

具体初步诊断结果如下：
1.右肺上叶尖段见一枚不规则软组织结节，大小约2.4cm×2.0cm，边界清楚而不光整，有浅分叶，
边缘见毛刺，相邻胸膜牵拉凹陷，FDG摄取增高，SUVmax=5.8。
两肺见散在斑点和小结节，部分钙化，大者直径约0.5cm，FDG未见异常摄取
右肺门(10R)、纵隔气管前腔静脉后（4R）和纵隔隆突下（7组）见多发肿大淋巴结，大者短径约
1.0cm，FDG摄取增高，SUVmax=5.1。
全身多发椎体和附件、双侧肱骨、右侧肩胛骨、双侧多根肋骨、胸骨、骨盆组成骨和右侧股骨见
多发骨质破坏，部分呈类圆形高密度影，FDG摄取增高，考虑骨转移；
颅脑两侧顶叶强化结节影 大者约8mm  右侧顶骨及部分脊椎强化灶；
右上肺穿刺活检结果：肺腺癌
2.外周血基因检测
EGFR基因21号外显子L858r错义突变 丰度80%
TP53 5号外显子 pv173L错义突变 丰度25%
EGFR基因拷贝数扩增 CN：7.9
3.PDL1免疫组化结果：
酶标HI21-10699: TTF1(+), NapsinA(+),P40(-),Ki-67(+,10-20%),SYN(-),PD-L1(22C3) (肿瘤细胞(TPS):+,<1%).


具体治疗方案如下：
1.2021年5月15日-2021年9月7日治疗手段：奥希替尼每日一片
CEA变化：1000-756-470-398-378-396（停止下降）
影像学提示肺部肿瘤略缩小，颅脑两侧顶叶强化结节影 大者约8mm 均消失，未做骨扫描
体感情况：头沉头晕、耳鸣、味觉衰退（奥西替尼副作用或者病人本身潜在颅脑腔梗）偶尔咳嗽 无力 食欲减退

2.2021年9月8日-2022年1月22日治疗手段：奥西替尼每日一片 穿插 每22天一次化疗共6次：培美曲塞单药和唑来膦酸择泰
CEA变化：396-283-178-151-127-132（停止下降）
影像学提示肺部无进展，体感情况未见明显变化

现停止化疗继续单药9291
当前问题：9291疑似耐药！
1.2022年2月18日外周血基因检测
EGFR基因21号外显子L858r错义突变 丰度9%
EGFR基因18号外显子L718v错义突变 丰度5.76%
TP53  5号外显子 pv173L错义突变 丰度1.9%

2.根据网上资料收集
获得性L718V突变可导致T790M阴性NSCLC患者对奥西替尼耐药。L718Q/V是EGFR 18外显子上的点突变，可以与Del 19或L858R形成顺式突变，也可以与Del19或L858R和T790M形成三联顺式突变。L718，C797和奥希替尼三者形成三明治结构，L718Q/V突变会干扰奥希替尼与C797的共价健结合，降低奥希替尼的敏感性，对L858R的影响远大于对Del19。

在体外实验中，奥希替尼对EGFRDel19+L718Q敏感，对EGFRDel19+T790M+L718Q中等敏感，对EGFRL858R+L718Q和EGFRL858R+T790M+L718Q耐药；而阿法替尼对EGFRDel19+L718Q和EGFRL858R+L718Q敏感。

是否可以采取92联药或单药阿法替尼，哪个更好？ 切换时间是当前还是等影像学进展确定耐药以后？单药阿法替尼如果再耐药出现T790M后面的路该如何走？
期待和感谢大家的帮助.....

如果疑似脑膜转的话，如果奥希替尼效果不佳准备换药的话，建议考虑达克替尼，达克替尼的入脑浓度要比阿法替尼高，而且同为二代药

keenman 发表于 2022-02-21 17:43
如果疑似脑膜转的话，如果奥希替尼效果不佳准备换药的话，建议考虑达克替尼，达克替尼的入脑浓度要比阿法替尼高，而且同为二代药

老师，阿法替尼的靶点是比达可替尼的靶点多吗？

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奥西替尼效果还可以 已经把两个颅脑实体瘤吃没了
但现在主要问题是出现了耐药基因L718V  可能会严重影响奥西替尼的疗效

本来初始基因检测，就存在EGFR扩增，这个靶点，奥西不太敏感，相反一二代EGFR抑制剂可能敏感，加上现在这个718位点，个人觉得二代药物更合适 可以二三代联合，你家怀疑脑膜转，靶向药一定选择入脑好的，达克比阿法入脑好

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阳光～ 发表于 2022-2-22 09:03
本来初始基因检测，就存在EGFR扩增，这个靶点，奥西不太敏感，相反一二代EGFR抑制剂可能敏感，加上现在这个 ...

感谢指导！
这次基因检测没有EGFR基因拷贝数扩增了
EGFR18号有体外试验发现，阿法替尼对L718这个靶点治疗有一定的敏感性。达克替尼有相关证据吗？
脑转目前影像学实体瘤已经被奥西吃没了 脑膜转一直没确诊只是怀疑。

如果改成二代达克替尼或者阿法替尼   奥西替尼还需要吃吗？是否还要联合化疗

standbyme8 发表于 2022-02-22 09:24
感谢指导！
这次基因检测没有EGFR基因拷贝数扩增了
EGFR18号有体外试验发现，阿法替尼对L718这个靶点治疗有一定的敏感性。达克替尼有相关证据吗？
脑转目前影像学实体瘤已经被奥西吃没了 脑膜转一直没确诊只是怀疑。

如果改成二代达克替尼或者阿法替尼&nbsp; &nbsp;奥西替尼还需要吃吗？是否还要联合化疗

阿法敏感，达克也敏感，这个不用担心，建议联合上奥西 可以达克和奥西一起先试试效果，二代药物副作用可能略大一些

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阳光～ 发表于 2022-2-22 09:27
阿法敏感，达克也敏感，这个不用担心，建议联合上奥西 可以达克和奥西一起先试试效果，二代药物副作用可 ...

好的  那我们等这个月底影像学和血检出来就打算换药了

考虑希望单药达克替尼的原因是：1.目前颅脑控制还不错 达克替尼也有入脑能力 2.幻想单药达克替尼把L718v吃没 然后产生T790M耐药 又可以吃回奥西替尼了

standbyme8 发表于 2022-02-22 10:39
好的&nbsp;&nbsp;那我们等这个月底影像学和血检出来就打算换药了

考虑希望单药达克替尼的原因是：1.目前颅脑控制还不错 达克替尼也有入脑能力 2.幻想单药达克替尼把L718v吃没 然后产生T790M耐药 又可以吃回奥西替尼了

718基础上产生790难，并且一线奥西，耐药以后，再次敏感也不会太敏感

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阳光～ 发表于 2022-2-22 11:28
718基础上产生790难，并且一线奥西，耐药以后，再次敏感也不会太敏感

网上查阅到的一些资料，请阳光老师再帮忙看下是否有借鉴意义：

“如果T790M阴性的患病者且同时存在L718Q/V的患病者使用奥希替尼(osimertinib)耐受药物后，能够使用阿法替尼(afatinib)，在整个使用药时间段，L718Q/V的丰度很可能会逐步减少，且继续出现T790M的突变，从而回到阿法替尼(afatinib)耐受药物，奥希替尼(osimertinib)继续有效的新一轮使用药顺序。也就是说，在特定的情况下，阿法替尼(afatinib)能够作为奥希替尼(osimertinib)耐受药物后使用，并且再次耐受药物之后重新引发起奥西替尼的复敏其效果，我们虽然无法控制基因的突变，但是我们一直在努力寻找每一种突变的使用药组合，目标就是增加OS。”

                               
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另一篇：
“而如果癌细胞携带的突变是L858R突变，那么情况就麻烦一些，C797S、C797G、L718Q和L718V突变都会导致对奥希替尼耐药。在L858R的背景下，如果是C797S突变导致的奥希替尼耐药，则第一代靶向药物特罗凯显示最大的抑制活性。而对于其他的耐药突变，则二代药物阿法替尼和达克替尼的抑制效果更好。尤其是达克替尼，显示出比特罗凯更好的控制效果。”