Vv话免疫｜免疫治疗中的隐形杀手——免疫性肺炎

7 z: j1 A6 g. u) X* k作者：Vv

免疫治疗过程中，隐匿着5大杀手，它们在免疫相关不良反应导致的死亡人数中名列前矛，分别是免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性神经系统炎症。
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" r/ m9 a, Z" ?8 f0 w& P# h尽早储备免疫不良反应相关知识，及时发现、辨别不良反应，尽早干预是接受免疫治疗癌症患者稳中求胜的关键。以往的医学文献，临床指南和专家共识内容相对专业，这篇文章希望更方便大家理解，简易的掌握免疫性肺炎的初期诊断和后续治疗。
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首先，我们要认识并重视免疫性肺炎

目前关于免疫性肺炎的发生机制尚未明确，但大多数认为可能与免疫系统的过度激活相关，我们在接受免疫治疗时，利用PD-1/PD-L1重新启动和激活T细胞，发挥识别和杀伤肿瘤细胞的活性，这个过程中由于T细胞过度活化和增殖导致大量炎症因子释放，攻击正常肺组织细胞，从而导致免疫性肺炎的发生。
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/ d; r, Y$ ~' `  V" k' F" y) F免疫性肺炎是一种少见但致死率很高的严重不良事件，特别是在肺癌、肾癌的免疫治疗中发生率较高。以往的临床研究数据中显示PD-1/PD-L1单药治疗中，发生免疫性肺炎的概率约为3%-5%,重症肺炎发生率约为0.4%-1.1%。然而，经过长期数据统计和观察，人们发现真实世界中免疫相关性肺炎的发生率远高于原有的临床研究，可达到19%以上，极少数（2%）患者甚至需要长期给予激素治疗。因此，接受免疫治疗的患者，无论肺内环境如何，都应该重视并及时学习免疫不良反应相关知识，从用药开始全程监视患者的疗效和毒性反应变化趋势。

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了解免疫性肺炎的好发时间，提前“预警”

与其它抗肿瘤治疗药物的不良反应不同，免疫性肺炎发生的时间跨度非常大，它可以发生在患者接受治疗的任何时间段，可以是第一次输液后的数小时内，也可以是几年后，但集中发病时间是接受治疗后的第2—3个月之间，较晚于其他不良反应。当患者采用联合治疗时，肺炎发病时间可能会提前。在这一期间，要密切观察患者的症状、血象甚至CT的变化，一旦出现症状加重的趋势，应及时联系主治医生，前往医院救治。

认识免疫性肺炎的相关症状，及时发现“端倪”

免疫性肺炎通常可表现为新发或加重的呼吸困难（55%）、低血氧、咳嗽（35%）、痰多、胸痛（7%）、咳血、发热（12%）、乏力等，偶尔会发生缺氧并快速恶化至呼吸衰竭，但由于其缺乏典型的临床特征，有1/3的患者发病时可能无症状。
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免疫性肺炎影像特征

胸片虽然常用于肺炎等疾病的初始筛查，但容易漏诊免疫性肺炎，漏诊率高达25%。因此，随诊胸部CT，特别是薄层CT有助于在免疫性肺炎相对可控可逆的早期及时发现并采取措施干预。
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免疫性肺炎的影像呈多样性，主要为双肺磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等，其中磨玻璃影最为常见，发生率为73-87%。
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* Z* P. y4 W# I免疫性肺炎的分布常累及双肺多叶和多段，少数也可发生于单肺（诊断需格外慎重，除外其他感染），也可能出现胸腔积液和结节病样肉芽肿性反应； 有些患者甚至肺部CT检查正常，却出现了严重的症状，影像不一定会及时反应新发病变，可能出现延迟特征。

由于免疫性肺炎没有典型的影像学特征，所以在诊疗上需要大量经验和临床依据，再一点，因为晚期肺癌的复杂病情，由于病灶本身易造成局部阻塞、出血、同时受放化疗损伤、全身免疫力低下、免疫抑制等诸多因素影响，非常容易罹患肺部感染，并严重影响患者预后（据研究统计，老年肺癌患者院内肺部感染率高达60—80%（免疫性肺炎仅3%—10%）），肺部感染也是肺癌患者主要致死因素之一。因此，如果没有确切的判断，草率使用大量激素是非常危险甚至是致命的，临床中不乏一些真菌、细菌感染的肺癌患者因为将感染性肺炎误判成免疫性肺炎后，使用大量激素造成感染病情迅速恶化致死的病例，因此免疫性肺炎诊疗的关键是用药前需排除肺部感染、肺部肿瘤进展、其它原因引起的肺间质疾病、肺栓塞、肺水肿等其它病变。

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用药前务必检查的项目

( G- a& \, h: b9 \2 W0 \7 r动态监测、连续观察患者的CT影像、血常规（白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NLR）、C反应蛋白、IL-6的变化，结合D-二聚体、降钙素原、行鼻拭子、痰培养、血培养、免疫球蛋白等检查排除其它因素。
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免疫性肺炎的治疗

, t7 ]/ Z6 j5 }6 A5 `9 `7 P2 e无明显症状，局限单个肺叶/小于25%肺实质的轻度免疫性肺炎，可考虑口服泼尼松（1mg/kg)。
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# H! n. ~! G6 u/ T  @出现新发症状，涉及到多个肺叶且大于25%小于50%的肺实质新发病变的，可暂停ICIs治疗，采用1-2mg/kg泼尼松系统治疗，直至减轻后逐渐减量停药。

严重的新发症状，累及所有肺叶/大于50%肺实质的患者，需住院治疗，停止ICIs，加用2-4mg/kg甲强龙，联合预防性抗生素，48小时内观测疗效（症状及血氧为主），如无缓解，加用其它免疫抑制剂，如英夫利昔单抗、抗IL-6、MMF、FK-506、CysA、IVIG等。
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( V# Y  V" I" x/ J5 N. a8 D这里需要强调的是，在临床上有10%-15%的患者对激素并不敏感，患者经过2天激素治疗并无好转，甚至病情加重，此时，患者对激素治疗的效果并不能作为免疫性肺炎的判断依据，从而停止抗免疫性肺炎的治疗，应及时加用免疫抑制剂，必要时推荐常规支气管镜检查，排除可能存在的病原菌。
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最后，再说说免疫性肺炎高危人群

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• 接受EGFR-TKI联合免疫治疗的患者
• 先前存在慢性肺阻塞、肺纤维化、鳞癌、既往接受过放疗或联合治疗患者
• 肺部活动性感染
• 接受免疫治疗前基线嗜酸性粒细胞绝对数较高者
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参考文献

/ j, p  }; `' C" i* {/ R1 Q5 `0 O1.SURESH K,VOONG KR,SHANKAR B,et al. Pneumonitis in Non-Small Cell Lung Cancer
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Patients Receiving Immune Checkpoint Immunotherapy: Incidence and Risk Factors.J Thorac Oncol,2018,13(12):1930-1939.
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