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索拉非尼(多吉美)热线咨询常见问题及回答

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5489 7 不能不想 发表于 2013-6-17 09:41:34 |

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转帖自多吉美官网 http://www.duojimei.com.cn/zh/cjwtjd/index.php3 Q& O9 I' u" e' R

: h1 ~; E3 z2 t* U- N; y. V多吉美应用中出现的问题
2 H- d+ n, @0 r( [# _: ?多吉美应如何服用?
) L$ W$ j; r( M# s3 q* H1 f& s•多吉美的推荐每日剂量为400mg(2×200mg,片剂)每日2次,空腹(饭前至少1小时或饭后2小时)或伴低脂、中脂饮食服用。8 T' y8 v% H2 I" z3 W' l
•食物与多吉美同服时,饮食需要低脂、中脂。
: D8 {8 k" b, s- `4 \4 B•口服,以一杯温开水吞服。
3 G: L8 q4 ]4 y5 @6 c服用多吉美在饮食上有哪些注意事项?$ i/ I+ B4 m2 T% _; o. f% b" i3 |$ x
•建议患者应尽量中低脂饮食,避免影响药物的生物利用度,可以随餐服用。
) H, K$ ~; c6 p/ B/ R3 M•中度脂肪饮食与禁食状态下生物利用度相似。$ S3 e- L' X! |1 e
•高脂饮食时,索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。) D0 Y+ f! m  p$ ?9 H5 m; G
服用多吉美的同时能服用中药吗?! ]3 W, [- x. x
•金丝桃草的某些有效成分为CYP3A4活性诱导剂,会降低多吉美的体内暴露浓度(AUC)。故使用多吉美时应避免使用金丝桃草。
- ~$ O% ~3 o; V5 Z•需告知患者某些中药对患者的肝肾功能可能会有影响,为了保证患者安全用药,建议患者:. L% t. u* W. R( \% p; f
•在正规中医院就诊,由医生判断患者是否需要服用中药。如患者需用中药应由医生开处方,遵医嘱用药。
! i# v2 o# ~) |' b•要告知中医医生目前患者正在服用多吉美,其次告知多吉美医生患者目前需服用中药治疗。
8 t9 F& i: z7 ~8 h•因中药成分复杂,目前无临床试验数据,暂不建议服用中药治疗肿瘤。
5 w3 q; J9 g$ E5 ~. y服用多吉美期间可以服用其它类药物吗?
7 q' k# \. t: @. {3 D, E# ~应告知推荐患者使用多吉美的医生,让他知道您在用哪些药物,帮您判断是否可以使用其它药物。
9 h5 ~3 x0 z" I1 y! X1 S7 M8 |
, N7 W! [$ e/ T9 B; a( G  }+ q  f以下为多吉美与部分其它药物的相互作用:0 D  Y( }/ D( Z5 \( y

/ O$ m  \  M4 t•与其他抗肿瘤药:阿霉素、伊立替康、多西他赛联合用药时AUC增加,需谨慎。& P6 X+ _* b( V+ L1 W% b- Q+ p
•与代谢酶诱导剂:利福平、贯叶连翘(圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、地塞米松同用时,可降低索拉非尼血浆浓度。
( _' h7 W, D+ _•华法林:部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。因此对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。4 Z. e- E7 C7 j# P, f
•与新霉素连用时可导致索拉非尼生物利用度下降。% {$ D0 t. B4 B& {& ]8 y: V
如与上述药物同服,需要与多吉美间隔开至少2个小时。
. P% C3 H- X  r. P) I4 j' z: u有关不良反应/不良事件的问题
% }7 K0 H% L0 B. A' T2 f9 {可能出现的不良反应/ b% V3 I# w; R3 J5 w8 P( S. m
•最常见的——皮肤(手足反应、皮疹)、胃肠道-(便秘、腹泻)、高血压等。% H6 B7 G& M7 n. f5 m
•皮肤:手足皮肤反应:出现皮肤发红、疼痛、肿胀或/和在手掌和足底起泡等# e6 Y+ B- @3 p4 T3 O5 |) m% k9 \
•皮疹:出现皮肤干燥,瘙痒,红疹等
' q) f/ G& P% U' V+ u•胃肠道:食欲下降;恶心和/或呕吐;腹泻、便秘;口腔溃疡及腹胀疼痛等。! X& q2 ^. b# b8 |
•高血压:血压升高,或/和伴有头痛,头晕等
) y. x3 p' `# t5 j•不常见的----头发稀疏或斑状头发脱落;口干,虚弱,出血,视觉模糊、癫痫发作;充血性心力衰竭,内分泌异常等。# V3 c- a& R( G3 M5 a
•上述不良反应并不是多吉美全部的不良反应。+ S4 D  n0 u# k' K7 A* ^
手足皮肤反应症状及处理方法
& t; r, _# `# i" ?5 `! |•手足综合症的特点如下3 {  {  G& ^! F, [: r3 X* {: [4 l& \
•是影响到手足的一系列症状:包括麻木感、麻刺感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬或者起茧、起疱、发干/皲裂、脱屑和/或皲裂
) V% E! z/ f0 Y•通常是双侧的
$ D+ O5 {5 k4 A6 o; v- J. n•症状常常同时或接连发生$ f. t9 i9 \; o
•手足的受力区往往症状更严重
; Z) M1 ^1 V6 L5 I5 x•通常出现于治疗的前6周,尤其是前1-2周2 y- t1 @/ @' `/ ~2 U- l
•在整个治疗过程中,症状逐渐减轻
3 j2 J# Y' i) V9 [•改善手足综合症的一些建议
  e( M) d# G  }; Z1 D•穿软底鞋或者网球鞋时,应该穿棉袜或者软垫以防止足部受压;
8 M8 t: K8 B7 @8 e•不宜长时间站立;
/ y0 V; N2 d+ R7 d, _•将硫酸镁溶于温水中,浸泡皮肤患处;# ^2 G$ s$ K  {
•使用含尿素软膏或乳液涂抹在脚上,一天2次或涂上厚厚一层,穿棉袜保持整晚;
  C4 H+ Q, e1 q•如果需要可以在患处使用去斑喷剂;
( ]6 ^; ?% X2 x•如果足部皮肤持续增厚或者起茧,可以请足疗师治疗,防止的继续加重;足疗后立即使用保湿软膏;$ K- h4 k) e# [( r4 _  ?
•使用芦荟汁涂抹患处
6 y. }1 ~. J! l- C3 G+ |) _•出现严重手足皮肤反应时7 x; Q! q* [+ Q3 A. ?
•在皮肤下有渗出液时可以将渗出液抽出并抗炎。如果破溃可用凡士林油沙条处理(减少疼痛)。严重反应可推荐患者到烧伤科,按照烧伤情况处理) M" z; k4 e, J6 G5 s# M. d' y0 |
皮疹的症状及处理方法
, A1 h$ b1 {. }* n& s$ q% G6 Y•皮疹的特点5 ^- S0 u9 i4 @& v' z4 t8 N; l
•出现于治疗的早期
1 ^- s4 ^. j% X4 V' N•三种类型皮疹:脸部皮疹、身体皮肤上出现的斑丘疹和红色小皮疹伴水疱疹, h% N8 @! {3 u7 M: F, {# O
•改善皮疹的一些建议:! H' P4 o% H; y6 |. n0 g$ G
•从用药治疗开始,沐浴后或睡觉前在皮肤上涂抹保湿霜$ }- X3 {" h; j, E
•使用去头皮屑的洗发水
* r+ d9 a& H" [& v% F# C3 J7 {•穿宽松的衣服9 r5 s$ Z) ~) c% ?8 h
•避免热水沐浴
( Y: c$ C) Q: d' L$ B  E5 k  q8 D•避免直接日晒
6 ?; ?: C! y/ z0 p6 r; J/ y•使用防晒指数至少为 30的防晒霜
: L9 o5 }# C1 s1 |. s8 u6 s疲乏的治疗
8 q; @% F+ O9 G# E" r8 ]•治疗以下病因:+ L0 G4 N6 |: }) k
•疼痛、抑郁、焦虑、紧张或睡眠障碍
8 v8 j) I3 i9 W# k5 P& b0 o) ~8 S- r•脱水、食欲不振及恶病质: p0 b: j2 U& I5 `# Z; D
•药物治疗、感染
0 s# O8 `0 J9 e4 d7 }6 v, L7 v•贫血:输红细胞或注射EPO(红细胞生成素)1万U皮下注射,每周三次, N& @3 r1 S8 a9 J
•作息
9 j' ?: `% o1 k, R9 O) A•甲状腺功能低下:如患者有甲状腺低下,可以建议治疗期间2-3个月检查甲状腺刺激素,但不要指导病人如何使用左旋甲状腺素片,因为补充甲状腺素需要专业内分泌科医生指导不断调节剂量,可以推荐病人直接去内分泌科调节。 2 _; a$ x  L  C3 Y* o$ Q# T! ]
•自身调节3 A% `5 d* K5 I6 g
•在白天尽量保持活力,不要睡太长时间+ H& X5 a8 [' L- W
•通过游戏,音乐,书籍等方式放松
$ \$ ^) ]( i2 Z. v4 P•睡前避免剧烈运动、咖啡因、烟草等
# `8 l1 ]1 i" u# C•食疗、中药
* G4 g, g1 R/ P+ u•保证营养摄入
4 F8 X( \. Y3 \. C* I; _% ]9 i•人参10克(药店可以买到饮片)代茶饮,晚间将人参嚼服) z) o! V1 R, Q9 N
•中医药的辅助治疗
6 C, a# j/ s0 r/ Z/ Y+ G腹泻的饮食调节与对症处理 ; h+ k; I9 `6 e6 v5 @
•减慢食物通过胃肠道的速度" P: k, F0 n1 b
•餐中或餐后1小时内避免饮水
+ k9 V- e$ P) ^& N& m" O  s•注意饮食
6 y( N, f. a( B2 z; l: U•清淡饮食,如香蕉、土豆和米饭
* K" X2 f6 @8 }' h•避免辛辣和乳制品
: Z. y; [' _: ]% `•腹泻可用常规的抗腹泻对症处理
& h9 M* b3 H" i) O•应用阿片类制剂治疗,如口服盐酸洛哌丁胺,首次口服4mg,每日剂量不超过16mg,分次给予7 [0 s" ]" ^7 W
•常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗
' {% M! J3 ^( V1 r. c( q•止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等8 |9 W& X8 @( C) Z
•脱水严重的患者要及时补充水和电解质,维持水和电解质平衡4 ?$ W& D9 Y7 F+ ]/ W3 o4 i* @
使用多吉美后患者血压升高,应给予哪些建议?- }3 O4 Q+ N8 i" ^% c
•建议患者就诊,最好就诊心血管内科。
/ G9 J3 B+ t" P# G3 w•监测血压(定时、定体位、定血压计)。
5 @- {$ V5 `8 \; M* q•配合医生做尿常规(有无蛋白尿)、血胆固醇、血糖、眼底检查。
0 P3 Z5 ]" m( i: S•低盐低脂饮食,多喝水。
( k8 A( p, Q6 N3 P4 C•再次回访患者时注意收集相关数值,根据血压情况和这些用于分层的危险因素评价患者出现心脑血管意外的危险程度。
0 l- H4 ~+ K/ D* w; q% l•如果需要用药,建议患者按医嘱使用ARB+利尿剂,常用的ARB药物有代文、科素亚、安博维,利尿剂药物有吲哒帕胺、双氢克噻。0 ^# m" L) A- R9 s$ l
•血压升高大于等于160/100mmHg和/ 或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。使用降压药物,蒙诺(福辛普利)疗效确实。以舒张压升高更明显。4 C6 s0 o3 I9 J4 k2 A
服用多吉美对于肝癌患者肝功能是否影响?
0 [- L* G2 w, T( l: `; K/ ]•目前为止所有研究证明(产品说明书、产品手册),多吉美对于肝功能轻、中度不良的患者没有显著的肝功能影响,但不能排除因个体差异而出现的肝脏不良反应。
: c) n* Z3 q1 A•肝癌患者在服用多吉美期间出现的肝功能异常,有很大程度可能是由于疾病本身导致(如肝硬化肝功能不全,正如安慰剂组患者所显示)。单纯通过个例的表现判断是药物的不良反应不符合循证医学的概念,而大型III期双盲对照的研究数据才是判断的根本。
. k/ D  s/ K' Y0 ^4 T+ Q+ ~•由于肝癌患者的特殊肝功能状况,应提前请医生和患者密切观察肝功能状况,如果出现严重的功能下降,无论是什么原因引起,为谨慎起见应考虑减量或停药,待肝功能恢复后才考虑是否重新恢复用药。5 H* g, s6 ?) n: M' t* R
SHARP研究及Oriental研究中肝功能相关严重不良反应发生情况
/ x/ ?/ L& H% W# ^关于多吉美出血相关不良反应的疑问 $ V4 g8 N. c# m* m' D( |( ^; @
•SHARP研究亚组分析显示,在治疗期间发生胃肠出血事件共64例,安慰剂组34例(11.3%),多吉美组30例(10.1%)。最常见的出血部位是食管胃底静脉:安慰剂组12例,(4.0%),多吉美组7例(2.4%)。作为严重不良事件(SAE)报告的胃肠出血事件在安慰剂组和多吉美组分别为32例(10.6%)和22例(7.4%)。( q4 F0 t6 g+ |+ k1 [3 R
•亚太地区开展的Oriental研究也显示,胃肠道出血的SAE发生率在多吉美组与安慰剂组间没有显著差异,分别为11例(7.4%)和7例(9.3%)。# c2 q' w3 q: Z+ a# k8 p" u6 |
•上述循证医学的事实充分说明:肝癌患者因疾病进展所致胃肠出血很常见,多吉美并未增加患者的出血情况。相反,两个大型III期研究中安慰剂组患者严重胃肠道出血的发生率似乎高于多吉美治疗组,是否由于多吉美的疾病控制作用缓解了局部症状还需进一步探索。
3 ~' w; `9 [/ W1 y: B: w•但是,考虑到索拉非尼对与血管系统潜在及未知的影响,对于有门脉高压、出血倾向的患者一定要提醒医生和患者注意监察,有活动性出血的患者暂不建议使用。8 h! A- k& g' ~. c
•密切监测血象变化,同时注意患者的出血症状;待稳定2周以后,减量服用2-3周,血象仍稳定后,可恢复全量。
2 ^/ @" M% U1 ^, q多吉美的治疗效果及评价
/ _3 s- ~% }' R多吉美治疗肾癌效果
7 e9 _. z, d' l•多吉美于2006年12月在中国上市,至今已超过5年时间。多吉美治疗肾癌疗效确切,安全性好。从临床试验结果和临床医生经验来看,中国的患者服用后疗效优于欧美患者。* D8 I* b1 H# v7 I" o
•CUA和NCCN中国版两大中国肾癌指南一致推荐多吉美为晚期肾癌的首选治疗。, _, K3 G3 k$ y# Z6 r6 q! i
&#8226;肾癌临床试验Target的统计数据——临床获益的患者达到84%,其中疾病稳定率74%,部分缓解率10%,有<1%的患者获得了完全缓解。病人的中位无疾病进展生存时间也显著延长(病人疾病缓解或稳定的时间比安慰剂组长一倍)。7 ]+ R* [$ N1 K/ x! v  h
多吉美治疗肝癌效果7 ^6 l% R6 K9 _! p) Y9 E
&#8226;多吉美于2008年7月在中国上市,至今已3年多的时间,多吉美治疗肝癌取得较好疗效。; f& U! J* _! @( C6 ~$ F* q' N# \
&#8226;肝癌临床试验结果:$ Y3 c) O* B& J' }
&#8226;Oriental研究(亚太人群):可延长晚期肝癌患者生存期达47%。显著延长至疾病进展时间:74%,疾病控制率提高1倍。
+ Z. X% D2 {0 q) e$ @&#8226;SHARP研究(西方人群):显著延长总体生存期44%,显著延长至疾病进展时间73%。死亡风险及疾病进展风险分别下降:31%和42%。
" W* t6 f6 {& P2 [! M&#8226;START研究(TACE联合索拉非尼):中位TTP(至疾病进展时间)长达9.3个月;2年观察期时,73.5%的患者只接受了1-2次介入治疗;联合治疗延长TACE治疗间隔,保护肝功能。同时联合治疗安全性良好。
: ^+ M$ p& d* u# k1 K9 p4 \多吉美疗效评估方法?  N& N. ?/ U4 v
&#8226;长期疗效:生存时间(金标准)1 ], ~: k. \: Y7 t
&#8226;短期疗效:至疾病进展时间(TTP),采用RECIST修订标准评估。
6 z! S$ U( l% ]; o&#8226;AFP仅作为参考指标。
: j+ ~( W2 m) J, J" M; NAFP作为多吉美疗效评估的参考指标" {. `& ]" C! c# h
&#8226;当AFP显著下降时反映治疗有效;
% W' o: |6 N- E1 g" A6 W: f6 h' u' C&#8226;AFP水平不变或升高时不一定表明无效:
  M* V0 {& I) p&#8226;原因:肿瘤局部坏死致短期内AFP大量入血可导致AFP升高;肝炎病毒活化;疾病相对稳定的情况下AFP持续分泌。
5 g# i+ ~7 Q8 k0 \&#8226;此时停止用药将无疑影响多吉美的疗效。
- B8 D6 X3 t& q' e1 }&#8226;用药期间AFP会出现一定波动,但AFP仅作为多吉美疗效评估的参考指标,用药效果应结合临床及影像学检查来综合判断。
; ^2 ]' }) e/ l4 [' m: A) Q通过什么方式购买多吉美?
" U$ h6 L5 p: K9 ?1 W- J6 S/ x) w&#8226;多吉美是处方用药,需要凭临床医生开处方在医院或指定销售药店来购买和使用。3 i7 T6 R" m. H2 Z# q
&#8226;患者可以由各地产品推广专员推荐医院就诊、开药。
3 }; h* N: Z' R* Y&#8226;只有通过正规渠道购买药物,才能保证治疗的安全和有效。
1 n" Q: l8 M  d&#8226;请患者在医生的指导下服用多吉美。

7条精彩回复,最后回复于 2014-9-18 08:36

累计签到:8 天
连续签到:1 天
[LV.3]与爱熟人
缘起性空  高中一年级 发表于 2014-6-10 10:50:31 | 显示全部楼层 来自: 浙江台州
请教楼主有药代动力学吗?我想知道半衰期几小时,谢谢!
不能不想  高中三年级 发表于 2014-6-10 15:02:41 | 显示全部楼层 来自: 北京
药理及药代动力学
, ]: O% k+ r5 W. w% a/ B; s  索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示,索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见,索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长.
( r" Z0 ]6 p  K9 V  M4 u: T  与口服溶液相比,索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%;高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时,平均消除半衰期约为25~48小时,血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢,以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有8种代谢产物,其中5种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄,有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。3 Q7 m0 j& M: ]4 n
不能不想  高中三年级 发表于 2014-6-10 15:05:33 | 显示全部楼层 来自: 北京
缘起性空 发表于 2014-6-10 10:50/ H- n6 `( E' A9 \7 L, T" Y3 l( T7 C
请教楼主有药代动力学吗?我想知道半衰期几小时,谢谢!
7 C' Y$ i7 b- q& E8 r  N
索拉非尼达峰时间约为3小时,平均消除半衰期约为25~48小时2 i' v/ @! K) [  J6 S- r
- ~* [# i! h  z0 m
资料来自于说明书
累计签到:8 天
连续签到:1 天
[LV.3]与爱熟人
缘起性空  高中一年级 发表于 2014-6-10 16:31:37 | 显示全部楼层 来自: 浙江台州
谢谢!“不能不想”!我没有说明书,书本里也不知怎地都没有药代动力学介绍,现在要用了心里没数不行,领教了。
不能不想  高中三年级 发表于 2014-6-11 08:27:36 | 显示全部楼层 来自: 北京
缘起性空 发表于 2014-6-10 16:31! \9 M7 S. C+ y5 Z
谢谢!“不能不想”!我没有说明书,书本里也不知怎地都没有药代动力学介绍,现在要用了心里没数不行,领教 ...

6 h1 @3 [# m; ~论坛里有各类靶向的说明书呀 http://www.yuaigongwu.com/thread-5156-1-1.html
累计签到:8 天
连续签到:1 天
[LV.3]与爱熟人
缘起性空  高中一年级 发表于 2014-6-11 13:57:20 | 显示全部楼层 来自: 浙江台州
谢谢!我以前没找到,刚看了也谢谢老马!
不能不想  高中三年级 发表于 2014-9-18 08:36:26 | 显示全部楼层 来自: 北京
对付多吉美副作用的土办法
) {2 [2 @- q4 e& A1 v2 v- V2 f2 x论坛病友总结的:
$ e  F0 C4 K3 U3 [( d一:多吉美(索拉非尼)的常见副作用和治疗方法!
$ Z, j6 h; v9 r& i- v. N(一):腹泻: 1:不吃冷的任何东西(包过水果)0 X2 v, O' H1 I  e# [5 e. M9 |
                      2:腹部绑了一个腹带,淘宝上有9 m" [  Y3 o& H- z
                      3:每天吃一个或者两个煮熟的苹果(里面的子要去掉,听说是有毒的)
" h, }% `4 a( E- i  D: Z  C                      4:当前面三种方法还解决不了时,就在饭前吃腹可安,或者固肠止泻丸,(或者易蒙停这个药不能吃久,否则会引起肠梗阻)
  r* p$ x* S8 ^5 ]9 H$ h* Z(二):肝功能不正常   吃这个药很容易引起肝功能不正常:可以吃天津天士力制药公司生产的“水飞蓟宾胶囊(水林佳)
. X4 g! T( s  r4 s$ }( \(三):手足反应     吃到一定时间了,就会手和脚痛,脱皮,可以用:维生素B6泡脚,如果已经发炎,就用百多邦药膏,用百多邦还解决不了时,就在里面加(头孢拉定胶囊)的粉进去,一起涂在伤口,一般可以解决的 1:B6碾成粉与护手霜(一般的就行)调匀涂抹在手、脚患处就行,效果很好(来自:青衣雅雨)    有现成的维生素B6软膏,可能效果差不多的!! k) W- m9 |7 w# e1 K* H
(四):血压升高:用 络活喜,不行再加络汀新                                                                                                            $ \9 Z' C0 |( @- b* t2 c7 {
(五):口腔溃疡:复方氯己定含漱液,或者维生素B含在口腔,维生素B治疗口角裂开效果也很好的!5 b8 W  Y7 K9 w9 d* j7 S7 J
2 l, C2 }+ d: ?3 z+ T/ Y) v6 {
另转自:肝胆相照的hzhch
* ^" \; X2 D% V1 s5 y( y% e      一):腹泻:也可用耐信和保济丸预防。/ p3 K2 h+ v! J7 A) r% ?7 j
      二):肝功能不正常;也可用易善福。0 J. h' s7 P! D3 E7 H. _6 b
      三):手足反应;可提前用蛇油膏涂抹手脚或用多吉美公司提供尿素软膏。【每天涂抹2-3次】
) u( g# s  k1 c  F4 t      四):血压升高:用 络活喜,不行再加络汀新。饮食上多吃熟食,素食。希望能为广大病友提供一些帮助。4 o3 h) G9 i8 b$ v5 E! U# l

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