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谁才是决定药效的终极指标?

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3937 0 小曲 发表于 2021-9-2 19:31:43 |

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在临床药物研究结果的评估中最常用的疗效评价指标是什么?没错!就是PFS和OS。它们各有什么特点?为什么有的研究以PFS作为主要终点而有的研究则是以OS为主要终点?
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其实,原先药物的研发通常都是“唯OS论”,也就是说把能否延长生存时间作为判断药效的金标准。但近年来,渐渐有不同的声音出现,很多人认为PFS的测量往往更易获取且更能体现药物的效用,因此有越来越多新药研发开始偏向以PFS为主要终点。并且有不少药物即使没有获得OS的收益,但其在PFS上提升显著,最终也可获得审批通过。

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那是否肿瘤药效的评断指标将一代新人换旧人呢?PFS能否替代OS成为终极指标呢?我们将开展一场PK大战,看看究竟是PFS新王当立还是OS能守住江山。
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选手介绍
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选手一:OS
总生存期(OS):指的是临床试验中患者从随机化开始至因任何原因引起的死亡时间。直白点说就是接受试验的患者从试验开始直至死亡的总时间,如果患者在研究结束时仍然存活,则为实验开始到最后一次随访的时间。
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优点:应用最为广泛,其结果通常易于测量且较为客观。
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缺点:随访时间长,所需样本大,易受到交叉和后续治疗的影响,还包括非肿瘤死亡等因素存在。

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选手二:PFS
无进展生存期(PFS):指从随机化临床试验开始到肿瘤发生(任何方面)进展或因任何原因导致死亡的时间。也就是受试者在试验方案治疗的条件下,肿瘤再度生长所需的时间。
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优点:随访时间较短,样本需求较少;不受交叉和后续治疗的影响。

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缺点:PFS通常是以影像资料作为判断依据,因此其结果受评估间隔影响,其结果往往不够精确;结果可能与总生存获益存在不一致的情况。
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PK争夺战
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观点一:OS是评判药物疗效的最佳指标
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论据:
1. 在多项研究中,仅有PFS的获益,未能突破OS大关,因此无法用于临床。如NSCLC二线标准化疗虽然加铂可以取得PFS获益,但无OS获益。因此,目前的二线标准化疗方案仍是培美曲塞或多西他赛单药。
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2. PFS结果存在主观性,而OS的结果较为客观。在不同的研究中探索相同的内容会存在PFS差异巨大的情况,ALEX 研究独立评审委员会跟研究者评审的 PFS 两者相差了将近 10 个月(34.8 个月 vs 25.7 个月)。而OS的评估结果往往较为近似。
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3. 在免疫治疗中存在假性进展和延迟响应等情况,这会导致PFS的误判,无法体现出免疫治疗的真实疗效。

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4. OS代表整体治疗的有效性和安全性,可以反映不同治疗和后续治疗的影响,更能体现肿瘤综合治疗和全程管理的理念。
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观点二:PFS是评判药物疗效的最佳指标
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论据:
1. PFS不受交叉治疗及后续治疗的影响,只关注药物的敏感性及治疗的持续时间,可以反映出药物在治疗中本身的活性。

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2. PFS的结果转化更快,可以花费更少的时间来判断新药/新方案的可行性,从而减少患者等待的时间,让患者尽快用上新药或新的治疗方案。
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3. PFS的获益可以提高患者的生存质量,即使最终OS不能获益也可以让患者在治疗期间获得更好的生活质量,减少副作用、延缓症状恶化等。

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4. PFS的主观性可以通过独立评审委员会、风险比(HR)的设置而规避。
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在两方精彩的陈述之后,你更加支持哪方呢?

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观点总结
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时代在进步,研究水平和医疗技术也都在飞速提升,古早的“唯OS论”显然已经过时,OS不再作为临床药效判断的唯一依据,PFS开始慢慢在一些场景下替换了OS的地位。其更快的转化速度显然更符合目前新药研发快速且密集的时代特点。但我们也无可否认OS还是我们药物追寻的终极目的,我们还是希望药物都尽可能地在PFS和OS上都获得收益。

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在我国出台的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则2019》中指出:单独PFS或PFS与OS共终点可作为初治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)注册研究的主要终点,纳入复发难治或无标准治疗患者的随机对照试验(RCT)则仍推荐OS为主要终点。
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而在国外PFS和OS的使用也没有标准的确定,美国食品药品监督管理局(FDA)发布的《NSCLC药物及生物药审批临床研究终点指南2015》仍推荐OS作为NSCLC临床研究主要终点。如果研究显示出PFS大幅改善,且治疗毒性可接受,则有望促成常规审批,尤其是存在未被满足治疗需求的人群中。

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欧盟发布的《EMA人类抗癌药评估指南2017》指出,如主要终点选取PFS,则OS应作为次要终点,反之亦然;当PFS大幅改善,且疾病进展后仍有较长的生存期,和/或有明确的安全性特征,OS的准确评估可不作为获批的必要依据。
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因此,PFS和OS各有所长,让它们在适合自己的地方各自发挥其特点,理性综合地分析药物的疗效,它们两者都具有很高的参考价值,都是非常重要的肿瘤药物疗效评价指标。
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