（已结束）【呋喹替尼（HMPL-013）】晚期非鳞状细胞非小细...

晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者招募
【呋喹替尼（HMPL-013）】

1.试验简介
呋喹替尼治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、安慰剂对 照、多中心III期临床研究 (FALUCA)

2. 面向患者
我们非常感谢您转介经组织学或细胞学确认的,二线系统性化疗后疾病进展或者毒性不能 耐受的晚期非鳞状细胞 NSCLC 患者

3.入选标准（必须全部符合）

须满足以下所有条件:

1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书;

2. 经组织和/或细胞学确诊的局部晚期和/或转移性 IIIB/IV 期非鳞状细胞 NSCLC 患者;

3. 既往二线系统性化疗后疾病进展或毒性不能耐受(不包括 TKI 治疗);

注:a.一线化疗须是含铂两药方案; b.每个系统性化疗方案需完 成至少一个周期的治疗;同药维持治疗认为是同一个方案; c.允 许前期进行辅助/新辅助化疗。如果辅助/新辅助化疗期间或者完成 后一年内出现复发或转移,则认为辅助/新辅助化疗是针对进展期 疾病的一线系统性化疗失败;

4. EGFR 基因检测结果为阴性;或检测结果阳性且已经接受过相关靶 向药物治疗后耐药或不能耐受的患者;

5. ALK 基因检测结果为阴性;或检测结果阳性且已经接受过相关靶 向药物治疗后耐药或不能耐受的患者;或组织标本不足以进行 ALK 基因检测的患者;

6. 年龄在18-75岁(含18岁和75岁);

7. 明确有可测量病灶(根据RECIST1.1);

8. 体力状况计分(ECOG评分)0-1;

9. 预期生存超过12周。

4.排除标准（必须全部不符合）

符合下列条件中任何一条标准,则须排除出本研究:
1. 既往 3 周内参加过其它药物临床试验;或接受研究药物治疗前3周内接受过系统的抗肿瘤化疗或放疗、生物治疗;既往 1 周内接受过 EGFR-TKI 的治疗;

2. 既往接受过VEGFR抑制剂的治疗;

3. 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复(CTCAE 1 级)、尚未从之前的手术中完全恢复;

4. 研究前受试者存在活动性脑转移(既往未接受适当的放疗、症状稳定时间小于 4 周、具有临床症状、需要接受药物对症治疗等);

5. 临床上有未控制的活动性感染如急性肺炎、乙肝或丙肝活动期等 (既往有乙肝感染病史,无论是否服用药物控制,HBV DNA≥500 拷贝数或者≥100IU/ml);

6. 吞咽困难或者已知药物吸收障碍的受试者;

7. 目前有活动性十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等消化道疾病或研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其他状况;或者既往有肠穿孔、肠瘘史;

8. 如有以下情况则排除入组:

a. 入组前 1 周之内的实验室检查结果绝对中性粒细胞计数 (ANC)<1.5×109/L,血小板<100 ×109/L,或血红蛋白< 9g/dL;

b. 血清总胆红素超过1.5倍正常值上限(ULN),谷丙转氨酶 及谷草转氨酶超过 2.5 倍 ULN(以临床研究中心正常值为 准);伴肝转移患者-谷丙转氨酶及谷草转氨酶超过 5 倍 ULN;

c. 具有临床意义的电解质异常;

d. 血肌酐超过正常上限且肌酐清除率低于60ml/min;

e. 尿蛋白检测2+或以上,或24小时尿蛋白定量≥1.0g/24h;

f. 部分凝血酶原时间(APTT)或/和INR及凝血酶原时间(PT)超出 1.5ULN(以临床试验研究中心正常值为准);

9. 不能控制的高血压,即药物治疗后收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg;

10. 心功能评价:左心室射血分数<50%(超声心动检查);

11. 入选前 6 个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术;或 NYHA 2 级及以上的心功能不全患者;

12. 入组前 6 个月内有动脉血栓或深静脉血栓史,或入组前 2 个月内具有血栓或出血倾向证据或病史的患者,无论严重程度如何;入组前 2 周内有咯血(定义为血液呈鲜红或 1/2 茶匙)的病史

13. 入组前 12 个月内发生卒中事件和/或短暂性脑缺血;

14. 皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合;

15. 妊娠或哺乳期女性或者有妊娠可能的女性首次用药前妊娠检测阳性;

16. 具有生育能力但不愿意接受避孕措施的患者或其性伙伴不愿意接受避孕措施的;

17. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室异常而不适宜参加本临床研究;

18. 存在严重的心理或精神异常,估计受试者参加本临床研究的依从性不足;

19. 对呋喹替尼类似物和/或试验药物中的赋形剂发生过敏反应;

以上为部分主要标准，最终入组标准由项目医生掌握。

5.全国分中心列表


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呋喹替尼（HMPL-013）入组新药介绍

通用名：
呋喹替尼（Fruquintinib）

1. 主要靶点：VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3

2. 入选适应症:结直肠癌 、肺癌、胃癌。

3.服用方式：口服

4. 毒性：无未知脱靶毒性。

5.目前定位：三线

6. 研究开始时间：2010年批准临床，2011年元月28日开始给药。

7. 目前进展：Ⅲ期。
FRESCO实验适应症结直肠癌；
FALUCA实验适应症晚期非小细胞肺癌；
呋喹替尼与紫杉醇联合用药治疗二线胃癌；等

VEGF
癌症进入到晚期，肿瘤会分泌大量的蛋白配体-血管内皮生长因子(VEGF)，以促进肿瘤组织周围过度的脉管系统的生成(血管生成)，为肿瘤细胞的生长提供更多的血流，氧气和营养。VEGF和其受体VEGFR在肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用，因此，对VEGF/VEGFR相关通路的抑制就成为了阻断新生血管形成，防止肿瘤增长和侵入的一种重要的治疗策略。

FRESCO
呋喹替尼的III期临床试验“FRESCO”为随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验，目标受试者为至少经过2轮化疗／治疗　（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者。

2016年5月，FRESCO完成416名受试者的入组，受试者按照2：1的比例随机接受每天口服一次5毫克呋喹替尼，周期为服药三周/停药一周，联合最佳支持治疗；或安慰剂联合最佳支持治疗。

一期研究
研究方法：
该项Ib期研究评估两种呋喹替尼治疗方案的安全性，药代动力学和疗效：每日4mg（QD）；每日5mg，维持3周，再停药1周（3/1 wk）。纳入的晚期结直肠癌患者至少2次系统性治疗失败。该项研究包含两个阶段：两组1：1随机分配到QD和3/1 wk治疗方案的阶段；选定治疗方案后的一个扩充阶段。肿瘤缓解通过RECIST 1.1进行评估。

研究结果：
在随机分配阶段有40例患者入组，QD和3/1 wk各有20例患者。两组患者的基线特征相似。QD治疗方案的中位治疗持续时间是90天（7～280天），3/1 wk方案为119天（14～364天）。治疗相关的最常见不良反应为手足综合征（HFS）、声音嘶哑、蛋白尿、高血压和疲乏。3/1 wk组发生的3～4级毒性反应事件比QD组少，尤其是手足综合征（5% vs 30%）。35例（QD组：17例，3/1wk组：18例）患者可评价治疗缓解。对于QD组，DCR=76.2%（有2例部分缓解或者PRs，2例轻微缓解或者MRs），16周无进展生存率(PFS)=40%， 9个月生存率=41.2%。在3/1wk组，DCR=83.3%（1例部分缓解，3例轻微缓解），16周无进展生存率=65.0%，9个月生存率=53.8%。3/1wk 治疗方案被选定作为推荐方案，在扩充阶段又有22例CRC患者入组。

研究结论：
研究人员认为，对于晚期结直肠癌患者给予呋喹替尼，每日5mg，以用药3周再停药1周为一个周期的治疗方案，患者表现出良好的耐受性，以及令人鼓舞的初步临床疗效。进一步的临床研究是必要的。临床试验信息：NCT01975077。

二期研究
呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的概念验证性 II 期临床研究结果显示：

1.  呋喹替尼组（5 mg，1 次 / 天，服药 3 周停药 1 周）较安慰剂组可改善转移性结直肠癌患者无进展生存期（PFS）3.7 个月（4.73 和 0.99 个月，HR = 0.30，双侧 P<0.001，95% 可信区间（CI）0.15-0.59，这意味着疾病进展的风险降低了 70%）。呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）明显高于安慰剂组（68.1% 和 20.8%，双侧 P<0.001）。

2. 呋喹替尼组初步的中位生存期（OS）为 7.56 个月，安慰剂组为 5.52 个月（HR = 0.62，95% 可信区间（CI）0.30-1.29），OS 结果尚在进一步随访中。

3.  呋喹替尼安全性与其他小分子抗 VEGFR 药物相似。常见不良事件为手足综合征、高血压、声音嘶哑、蛋白尿和 AST 升高。这些不良事件均可耐受和管理。

在另一项呋喹替尼作为 3 线及以上治疗转移性结直肠癌的开放式 Ib 期临床研究中，服用呋喹替尼 5 mg，1 次 / 天，服药 3 周停药 1 周，其中位 PFS 为 5.3 个月，中位 OS 达 8.8 个月，客观缓解率（ORR）为 9.5%，疾病控制率（DCR）为 76.2%。

FALUCA
FALUCA为随机双盲安慰剂对照的多中心III期注册临床试验，目标受试者为晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，这些受试者至少经过2轮化疗／治疗的失败。

FALUCA于2015年12月正式开始。受试者以2: 1的比例随机接受每天口服一次5毫克的呋喹替尼（服药三周/停药一周为一周期）联合最佳支持治疗（BSC）或安慰剂联合最佳支持治疗。

呋喹替尼与紫杉醇联合用药治疗二线胃癌实验
这项 I/II 期临床试验包含剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。剂量递增阶段，通过呋喹替尼（2 mg, 3 mg 或 4 mg，QD，3 周服药 /1 周停药）联合紫杉醇（80 mg/m2，QW，第 1、8、15 天用药）的爬坡探索，直至出现联合用药的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RP2D）。剂量扩展阶段，是针对 RP2D 剂量的安全性和初步疗效的进一步评价。

截止至 2016 年 11 月 30 日，共有 34 名患者入组进行了呋喹替尼 2 mg-4 mg 与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼 4 mg 作为紫杉醇联合用药的 RP2D。在 RP2D 组，25 名为疗效可评估患者，客观缓解率达为 32%，持续至少 8 周的疾病控制率达为 72%。

安全性方面，最常见的 3 级或 4 级的不良事件（TEAE）为嗜中性粒细胞减少（40.6%），白血球减少（28.1%），血红蛋白减少（6.25%），手足综合症（6.25%），神经炎（6.25%），以及高血压（6.25%），与预期中两药联用的安全性基本一致，没有发现新的非预期的安全信号。

参考文献来源
丁香园、医脉通