AACR速递丨KRAS G12C突变伴有这些突变，单药靶向治疗容易快...

作者：seacat

随着Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）获批上市，KRAS G12C突变非小细胞肺癌也进入了靶向治疗时代，然而目前KRAS G12C抑制剂单药的疗效不像EGFR、ALK抑制剂那样显著，一般无进展生存期也就6个月左右，有相当一部分患者很快耐药，为什么呢？

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，三种肿瘤抑制基因（KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A）中只要有一个与 KRAS G12C同时发生突变，则与Sotorasib或Adagrasib疗效较差相关。该项研究结果在美国癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布，并发表在 AACR 的期刊《癌症发现》(Cancer Discovery) 上。

KRAS G12C靶向治疗早期进展的患者

近一半这三个基因有突变

MD 安德森癌症中心的这项研究是目前最大的KRAS G12C靶向治疗队列，研究人员收集了来自美国和欧洲 21 个中心的 424 例晚期非小细胞肺癌患者的数据，这些患者确诊KRAS G12C突变并接受了单药 Adagrasib 或 Sotorasib 治疗。 在所有患者中，客观缓解率 (ORR) 为 34%，中位 PFS 为 5.2 个月，疗效与使用的特定 KRAS G12C 抑制剂之间没有显著关联。

研究人员将患者分为两组：具有持久获益（PFS 至少 6 个月）和早期进展（PFS 为 3 个月或更短）。对每组中的共突变（指与KRAS G12C 同时突变的基因）的无偏分析显示，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的共突变在早期进展的患者中显著富集。

图一 PFS≤3个月的患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A突变富集

每个基因的突变都与显著缩短的 PFS 和总生存期（OS）独立相关。每个基因突变型和野生型的的PFS、OS和ORR详见下图。

图二  三种基因突变型（Mut 红色）和野生型（Wt蓝色）的PFS、OS、ORR对比

在研究的全体患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A的共突变（单一共突变或与另外一个或两个基因复合共突变）约占三分之一，而在PFS≤3个月的患者中则约占一半。

图三  全体患者（左）和PFS≤3个月的患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A共突变的比例，图示Wild-type指野生型，Mut指突变型，only指单一共突变

STK11也是早期进展患者中常见的共突变，不过详细分析发现，只有当KEAP1和STK11同时突变才与PFS和OS缩短显著相关。

TP53也是常见共突变，不过其与疗效无关。

图四  KEAP1野生型STK11野生型（蓝色）与KEAP野生型STK11突变（绿色）的ORR、PFS、OS无明显差异，而KEAP1突变STK11突变或野生型（红色）的ORR、PFS、OS都较差。

这些少见共突变或许有好有坏

进一步探索性分析发现，与 DNA 损伤修复（DDR）和 ATRX/DAXX 通路相关的基因的共突变与疗效改善相关，而 RAS 基因的额外改变（KRAS/NRAS/HRAS）和 PI3K/AKT/MTOR 通路基因的突变与较差的疗效相关。不过这些突变在这个队列中不太普遍，样本量较少，其与疗效的相关性需要进一步研究。

图五  少见共突变对PFS、OS的影响，红色为突变型，蓝色为野生型

总结

KRAS G12C突变伴有较多共突变，因此单一疗法效果仍不能让人满意，MD 安德森癌症中心的这项研究为KRAS G12C的个性化治疗提供了治疗蓝图，确认了KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A共突变与不良的治疗结局相关，伴有这些共突变的KARAS G12C单药靶向治疗疗效不佳，需要联合治疗。然而这三个共突变相当棘手，因为它们也与免疫治疗效果不佳相关，需要哪些治疗组合才能降伏它们仍有待研究。

参考文献

[1] Marcelo V. Negrao ; Haniel A. Araujo ; Giuseppe Lamberti ,et al. Co-mutations and KRAS G12C inhibitor efficacy in advanced NSCLC.

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1420

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