马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑
. t) d5 P o/ L O% `
: O" _+ J; s7 v一、靶点介绍
2 I; t, @) ?* H8 B4 @3 W" q细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
|
|
|
共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
尚未签到
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑
6 }5 _4 @# w/ Q% l% b* P6 ?
. a( [) `1 |& s二、可用药物 7 i9 S5 I+ X N/ w& D
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
6 R: P. ]" g+ ]4 U. F
# j/ p8 @# H2 `. j20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
M, M( Z! M4 b) H' o* z# I+ W
3 Q# i% ~ \4 _, r: l瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。4 ]2 I) ~& t: ~2 \
, H% N& ?0 O- p& N% b8 d' C& M
阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]
" Y: Z. L) H% w" O' p/ @% L
, [7 ^7 k! ]* ^2 k; i3 }
k) ?$ Z8 C8 Q2 B4 i: Q
图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
|
|
|
尚未签到