《草根传》节选丨第二章：易瑞沙

《草根传》节选丨第二章：易瑞沙

$ ^7 X  z2 C% i

本文作者：平藩
6 p  f$ H( x. Z

2 I. T4 f. ]; `9 x2 n《草根传》是平藩在真人真事的基础上撰写的纪实文学，讲述了与癌共舞论坛的那些年、那些人、那些熠熠生辉的人生，记录了生命最顽强的样子。我们在此节选了其中的部分章节， 以飨读者。

) w2 r8 l2 g6 U- K; {
从北京向南，二千公里之外的广州，同是冬季，枝繁叶茂，鸟语花香。

广东省人民医院的伟伦楼，座落在人流如织的东山口，十四层一间并不宽绰的办公室里，吴一龙正详尽地审阅着一份十几页纸的报告，过了好一会儿，他合上封页，长吁了一口气，起身踱步，然后驻足在窗前，俯瞰着远处延绵不断的楼台城廓。
7 i7 C, A) Y# {4 q4 U7 E
他知道，自己团队孜孜不倦试验了四年之久得出的结论已明确无误，是对外发布的时候了。

) y6 m% Z* g9 H+ g. z. M) k这个结论在今天看来已常识得不能再常识：肺癌患者存在EGFR基因突变时，服用易瑞沙中位无进展期可达9.5个月，但若没有这一突变，易瑞莎对病情的控制不起任何作用。

而在十年前的2008年，这一看似简单的结论，却引起了极大的轰动，甚至国际肺癌研究协会的主席Shepherd教授也专门为此撰文，赞誉这一报告＂建立了EGFR基因突变型肺癌治疗的新标准，在肺癌研究史上堪称里程碑式的成果。＂

: i; f( k4 k. L" o结论的表述如此简约，没有任何绕口难解的医学术语，只是言简意赅地阐明了两个事实。一个事实是肺癌患者可以分为两类，一类带有EGFR基因突变，另一类没有这一突变。另一个事实是带有这一突变的人如服用易瑞沙，可以比以往的治疗平均多享有9.5个月的病情稳定期。

一切看起来都很明朗，这其中含有什么深不可测的重大玄机？
. W+ P8 [/ C" W* K6 A; J' \
让我们先快速回放一下靶向药的简短历史，再看看易瑞沙所扮演的角色，也许对这一结论，会理解得更为充分。

) i7 L5 i+ s- L' e4 b时间回溯到2000年，吴一龙去美国参加一个国际性的肺癌大会，有位发言者在会上宣读了一份让人费解的报告，他们试验的新药得出了自相矛盾的结果，美国小组的数据表明这种新药没什么效果，而日本小组的数据却证明它的疗效还不错。
, f) y8 N1 V( Y# T' O: M' I
回程的飞机上，他恰巧与研发新药公司中的一位科学家邻座，他们就这份报告交流了五个小时。新药独特的作用机制给他留下了非常深刻的印象，它与正在流行的肺癌治疗指南：手术、放疗、化疗完全不同。但因中国全然没有涉足类似的研究，这事在这次万米高空热议之后也就不了了之。
9 Q8 T1 y2 k, F  G* u
4 r" z* G# G7 E! |( a) l$ z/ P一年后，一位治疗情况短期稳定的患者，因担心复发，迫切向他询求是否有值得期待的新药。吴一龙瞬间想起了这个一直隐隐萦绕于心的报告，便将研制的情形向他作了介绍，患者反复权衡后，很想试一试。
: Y: b  `: v3 o. a, n+ m' D& n: _; V/ j
吴一龙通过各种可能的渠道联系到生产这一药物的英国厂商阿斯利康，对方同意提供试验用药。
# v" W+ Z% g& M
* U- S0 O" P! F$ E# M* \- h) w$ @然而，冲动是野兽。
1 R# x# t8 e- e# U7 I( T8 _
试验启动时他才知道，这种新药按正常途径是无法通过海关的。

- y, l. b& V/ z国家《药品管理法》有明确规定：依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的药品，按假药论处。

- y0 x  L) _; w9 D; ?他作为与国际前沿医学交流很频繁的学者，尚且对这种新药仅仅是偶有所闻，海关允许进口的药物清单里，自然没有它的踪影。而且，它在国外也并未上市，仍处于临床试验阶段，吴一龙将其冒然用在患者身上，在法律层面上，与擅自销售和运用假药并无太大的区别。

  t5 V, V6 B9 J/ y4 @他和患者商量，找了一条理由，以＂患者救命急需，进口少量自用药品＂的名义勉强符合了通关条款，但一旦患者生命不测，他是否担有劝导诱用之责？
' U* `+ |) t% R5 w! _5 `- v
很多年以后，吴一龙在回忆这一过程时，仍用有＂牢狱之险＂和＂心有余悸＂来形容当时的感受。

: u! Z  @7 n  I0 H3 C. l除此之外，他也承受了来自同行前辈的巨大压力。即便在世纪伊始，45岁的吴一龙在中国的肺癌领域也已崭露头角，他的手术做得相当漂亮，在广东有＂肺癌第一刀＂之称。
; f! u+ q0 c2 y& G- \7 I
但也因这一新药的尝试，被一些德高望重的老专家指责为＂无法无天＂、＂不尊指南＂、＂擅用假药＂。
) d1 E3 b( Y! I0 Z, t' n
8 [& o) ^5 Q0 X0 K8 O这是靶向药第一次进入中国，这个＂假药＂就是吉非替尼，三年后当国家药监局正式批准它在中国上市时，给它取了一个很温婉的名字：易瑞沙。

有时命运确实需要运气来支撑。
8 \$ j; L9 l% ^; L
吴一龙在这名患者身上试用易瑞沙时，并不知道有效的概率是多少，也没想到与基因突变有什么关系，甚至当时医学界还没有＂靶向药＂这个明确的概念。
( h. g" k& A$ n* d" n) V
用今天的话来说，是盲试。但成功了！
3 E. U9 o: p, w! p/ Z
' q$ u' w+ {( p: M5 p患者连续有效地服用了相当长一段时间。面对风险和责难，吴一龙的做法很符合广东人的性格：＂只干不说。＂

在如此勉为其难的情况下，＂只干不说＂的意思让周边的人容易产生歧义，以为是把这个像炸药桶一样悬在头上的病例悄悄弄完了事，其实不然。
& S+ H* C9 @" J$ F0 c
从2001年到2004年，他不声不响地在头上又悬挂了145个这样的炸药桶，正是这145个新病例，在之后易瑞沙濒临绝境时，起到了中流砥柱的作用。

2004年，易瑞沙充分体察到了地球是圆的。同一时间，西半球秋风萧瑟、暮气浸骨，东半球却春意盎然，生机勃勃。

: m# y) P- \) k5 V9 |! H2002年至2003年，易瑞莎已相继通过美国和欧洲药监局的审核，正处于推广运用的阶段，但一项国际极有权威的ISEL试验，毫不留情地给了它毁灭性的一击。结果显示：晚期非小细胞肺癌患者服用易瑞沙与服用安慰剂(淀粉)，总体生存期没有区别。
+ Y4 C- g& J: `& C# G; r
这个试验在全球28个国家210个中心同时展开，入组患者多达1692人，其结论足以作为政府医疗机构决策的依据。
$ w5 q5 ^# `% w$ Y' N
于是，美国宣布只能供给以前服用有效的患者，不得再开出新的处方，而欧洲更直接，明令中止使用，当时其他区域的市场份额还非常小，这无异于将一个被寄予厚望的新药逼上了穷途末路。

但吴一龙手中的145个病例，其中35.5%的患者明显有效，相对于其他一筹莫展的治疗方案，这疗效已足可以令人引亢高歌、欢欣鼓舞。
. h6 F" H4 q  u7 P7 M. w) ]& X" R
1 G7 l) E- z: ?7 s5 u  J他将他的试验写成报告，结合2000年美国肺癌大会上，美国小组与日本小组的不同数据，得出了一个结论：对于肺癌患者，易瑞沙用于欧美人群和用于东亚人群，会由于人种的不同而在疗效上产生巨大差异。
" Q( r  k2 p1 F! u
这份报告发表在一个国际著名的医学杂志上，而且结果不容质疑，因为它并不是一个什么逻辑推理，也不是作了许多条件限制的小样本试验，它已经是一个小规模的开放性治疗过程。你可以惊异，你可以问为什么，但唯独不用怀疑结果的可靠性。
- b9 ]( u/ e9 a! r
这是靶向药领域的世界舞台上，第一次听到来自中国的声音，也是第一次将肺癌患者分成两个不同的人群，东亚人群和欧美人群。
2 S+ W% p  F& h5 U* ?0 ?* b
这种分类的方式很中国化，充满了经验主义色彩，如果嗅觉敏锐的人甚至还会闻出点中医治病的味道。报告列明了事实，在东亚人群中有效，也统计出了有效的比例是多少，但为什么有效？是什么导致了东亚人与欧美人的不同？不知道，报告没有作进一步阐述，不是不想阐述，是确实没找到头绪。

这样的报告把西方医学精英们的胃口不上不下地吊到了半空中，没打通逻辑，却又有了结果，也把吴一龙自己的“肠胃”弄得极不舒服。
7 ^5 |# A1 F& ?  _3 c$ ]7 c
: ~1 g' u2 E& q7 ^+ V  b他的治病思维是西式的，讲究的是循证，结果必须建立在大量的基础研究之上。在德国做访问学者的经历，把他本就严谨的行事风格锤炼得更加环环相扣、一丝不苟。

而现在，接诊一个患者如同向天空抛出一枚硬币，落地是正是反，完全凭借运气。有时效果奇好，病灶迅速缩小，有时仅能维持，有时糟糕透顶。报告虽然是他写的，但这种知其然不知其所以然的处境，还真让他消化不了。

靶向药被视为攻克癌症最前沿的治疗手段，肺癌是癌症患者中最大一类人群，易瑞沙是第一个用于肺癌的靶向药，欧美已判其死缓，竟然在中国柳暗花明，但高举这面大旗的主帅此时好像一只被囚禁在玻璃瓶中的无头苍蝇，看得见光明，却东突西窜、四处撞壁，飞不出去。

这大概是2004年靶向治疗的一幅真实图景。
/ v( F2 U+ e/ X, s% q; Q' Y
" q0 P3 ?) y- X9 m. V也就是这一年，瓶口出现了松动，露出一丝缝隙。在《新英格兰医学杂志》上，一个西方研发团队发表了一篇文章，用为数不多的几个案例，首次报道了EGFR 基因突变及检测与肿瘤之间的相关信息。
. A8 E1 j9 |/ w7 ]( P
$ a! C  {. M, N# F0 L吴一龙以往的众多患者中就有一部分存在表皮生长因子(EGFR)突变。文章一出，他的直觉就极其敏锐地捕捉到，这与脑海里一直苦苦求索的东西一定有某种内在的联系，如鳄鱼嗅到了水中夹杂的一丝血腥味，他迅即叫停手下所有博士生、硕士生正在进行的试验，全力以赴朝这个方向猛扑过去……
) X& j6 J  w; Z+ S- ]
接下来的四年，吴一龙率领他的团队攻坚拨寨，闯关夺隘。新的试验完全颠覆了之前按人种分类的论述，又恢复到了那种无比生硬的西医腔调：＂易瑞沙＂与＂EGFR 基因位置上的突变＂之间存在着严格的对应关系。

/ w: U, X1 Q/ R% c7 I欧美人之所以用易瑞沙收效甚微，不是因为黄头发蓝眼睛高鼻子，而是他们中的绝大多数，患病的根源并非来自EGFR 突变，但在东亚人群中，这是主要原因之一。
7 D; g$ \! `1 m
现在，让我们的目光再重新聚焦到2008年吴一龙团队那份轰动一时的报告。

' a) Y5 N6 Y( P# |. e报告的成果给之后的临床操作带来了重大改变：患者(无论任何人种)在使用靶向药之前必须先做基因检测，检测结果如果有EGFR 突变，则服用易瑞沙，有效率超过90%。

# L. p. H" H; Q# A9 P至此，我们不难理解，为什么Shepherd教授会说这一报告＂建立了EGFR基因突变型肺癌治疗的新标准。＂

报告的成果也带来了靶向药研究方法上的新突破：既然肺癌患者可以被史无前例的按EGFR基因分为两类，一类带有这一突变，一类不带这一突变，易瑞沙只要针对有突变的这一群体有效即可。
5 i0 T' v1 ]: h+ a' a
那以此类推，我们是不是可以划分出ALK基因突变的人群？划分出HER2突变的人群？CMET的人群 ？……
5 P+ v7 u+ E  u# ?8 p+ V: R
# X5 N3 g  d/ Q, R/ p而相应的试验变成只要分别以这些突变的人群为对象，有针对性的一一展开即可？
" W) q; o: _, j
' t+ }( p" ^6 f% Z* a! D% z- H至此，我们也不再难理解，为什么Shepherd教授会称这一报告＂在肺癌研究史上堪称里程碑式的成果。＂
6 q/ ?  w* e: W& g
0 ], X/ k* H+ G$ D相比报告激起的漪涟，同样对易瑞沙至为重要的另一件事，却显得润物无声。

也就在2008年，易瑞沙被纳入了《中国肺癌诊疗指南》，它排在一线化疗之后，作为二线用药被推荐。

, {  W4 u4 s7 d0 @7 e! j% }7 x一千个患者，九百九十九个不会留意＂指南＂是什么，他们更热衷传播消息：北京天坛医院的伽玛刀做得最好，上海东方肝胆的射频消融很牛……

但一万个医生，也绝挑不出一个会说他不知道＂指南＂为何物。
4 ]- J# x% |. p' x/ x
指南，由行业中的权威组织，汇聚身负重望的专家代表国家来制定和颁布。每年或每隔两三年修订一次，把临床上既新颖又成熟的技术增补进去，更换掉一些过时的概念和陈旧的操作方式。
4 J  N  Y- s4 J0 ^
无论是省、部，还是市、县，所有的医院无一例外，都将它捧为玉律，敬若神明。

, M1 g* `7 f: f5 B打个比方，患者是驾驭车辆的司机，指南就是交通规则。而绝大部分医生的角色只是相当于交警，他们的职责是确保车辆按指南行驶。

无论是省城的交警，还是市里的、县里的交警，他们都是按同一套规则在指挥交通。无论是大医院的名医还是县医院的主治，他们面对肿瘤患者时，治疗都必须遵循同一个指南。
- G7 R) ^2 \8 o
8 g5 r( l/ U' }外行看热闹，内行看门道。真正的行家只要看一眼当年的指南，就知道十之八九的患者会在那一年得到怎样的治疗。
  g& P) e4 J0 Y  _+ B1 Y5 s8 Y' q
易瑞沙此时只能定为二线用药。理由很简单，因为所有的人体试验，都是在一线化疗无效或耐药之后进行的。

换句话说，医生接诊一个患者，在没有证明化疗无效或耐药之前，是不会采用靶向治疗的。这与在此之前二三十年化疗牢不可破的霸主地位有关，也符合西医循序渐进稳打稳扎的严谨作派。如同马路中间划下了一条实线，＂压线即是撞墙＂。
3 \1 T8 V# R* I( m, r
. H# [6 _4 U! z$ H' m6 A这条实线，从某种角度上与吴一龙有很大关联。他这几年一直担任中国抗癌协会肺癌专业委员会的主任委员，又是靶向药研究名副其实的领军人物，新版的《中国肺癌诊疗指南》正是在他的主持下修订的。
  T8 ]* ?5 O# u2 }5 t
2 B! q1 k/ ?3 y9 T伟伦楼，一间小会议室内，正在进行每周一次的定期会诊。

会诊，在任何医院都司空见惯，当一个责任医生对他的患者病情诊断没把握时，就会邀请几名术有专攻的同行共同参入讨论。吴一龙团队的会诊小有特色，它不是邀请制，而是每周三的下午固定举行，凡超出了《指南》范围的病例，通常会成为当天的“猎物”。
! H1 U8 T6 k5 e; i
这星期待处理的一个病例就颇为棘手。
' t/ e4 q4 G2 \
患者邹月照，男，58岁。两天前的胸部CT显示，在左肺上叶有一个直径3cm的恶性肿瘤，并且在第三肋骨上发现一转移灶。按照《指南》条例，凡病灶已发生转移，属第四期，相应的治疗手段是一线培美曲赛联铂化疗4~6个周期。
7 C4 t6 Z6 k8 l4 {& K; Y4 s
责任医生递交会诊的原因，主要是这名患者在四年半前做过肝脏移植手术，术后一直靠服用某种专用的免疫抑制剂来维持。任何化疗，也都具有抑制免疫的作用，它在摧毁肿瘤细胞的同时，也在削减机体内具有免疫功能的白细胞。两种毒性强烈的免疫抑制药物相叠加，极有可能使患者彻底丧失免疫功能。
6 q- R/ P3 Y# f& r- f+ Y; n责任医生陈述完病情，不无担心地说：＂虽然我当时按常规给患者的建议是化疗，但因为肝移植的原因，心里很没底，所以暂时还没给他办入院手续。＂
5 k! ^: u5 K; {, b3 D9 {
  M! e& e  g3 i3 @: Z0 {9 ]. @" i“现在还只是做了胸部检查，是不是增补一个全身的pet-ct更好些？确诊一下除肋骨外，是否还有其他远端转移。”文静心细的外科钟主任提醒了一句。

“这种情况上化疗确实后果难以预料，我有个想法，可能胆子大了点，直接穿刺取组织做基因检测，如果是EGFR突变，就用易瑞沙。”肺研所的张教授这几年一直跟着吴一龙在做新靶点的研究。他的建议明显压过了实线，弃一线治疗于不顾，直接建议上二线方案。
1 |$ x) D/ K' B/ s+ \* m/ H+ p* T5 r
主持会诊的吴一龙用眼光征询了一下其他人的态度，停了片刻，简短地作了小结：“尽快做pet-ct，如果目前只是肋骨处孤独性转移，我的意见是手术切除原发灶和这个转移点，并用组织做基因检测，是EGFR突变，上易瑞沙，不是EGFR突变，由于手术切除了实体病灶，进展在一段时间内应会相应缓解，我们再想其他办法。”

吴一龙支持了违反指南的跨线方案，而且用更慎密的检查和手术来补充和完善了这一方案。

2 K! e9 z  v9 E  ]4 b1 U手术后来是吴一龙亲自做的，基因检测的结果是EGFR 突变。邹月照在术后一周出院，不久用＂憨豆精神＂的名字，在网上发出了他《抗癌记事》的第一篇帖文。
) q% x( V6 |) U. m
7 C  |- l* |- j* P+ u2 `

第二章丨完

0 }# b0 T7 A" b# K

0 |" r; u7 T' X9 Q' s' N  J

感谢众专业人士的专业态度，敬业精神。感谢作者的“不冷冰冰”的写法。

谢谢分享，我是易瑞沙的受益者，向吴一龙先生致敬！