讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（下）

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作者：三叉戟烤熊

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在之前的两篇文章中，我们分别说到了EGFR靶向药的分代问题和不分代的泛ERBB药物、大分子靶向药（单抗）、ADC药物，还简单介绍了上游基因和下游基因。（点击阅读《上篇》）（点击阅读《中篇》）
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其中说到上游驱动基因变异导致肿瘤发生、发展的原因有一种情况，表达产物不需要外部信号就激活了，而这类基因有一个共同点——变异类型都是融合，又叫做重排、重组、易位——原本禁止“结党营私”的基因是受控的，现在，一个按奈不住活跃的心、一个擅长鼓动别人犯错，“串座”到一桌之后就要闹翻天了。

肺癌的九大驱动基因中有四个“惯犯”，分别是ALK、ROS1、RET、NTRK，这四个基因发生原发的融合变异绝大多数会成为肿瘤的关键驱动基因，当前均有靶向药可用，另外在EGFR激活突变的继发耐药中，也出现过EGFR融合、RET融合、NTRK融合的现象。

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ALK、ROS1、MET，谁的二代？

在武侠小说里经常出现两个词，比武招亲、以文会友，那么讨论某个靶向药是几代药的时候，是不是也该先分一下“文武”呢？就像之前文章里说到的有人把ALK二代药布格替尼误当作“EGFR四代药”，ALK、ROS1、MET的靶向药更容易搞错，为了大家看着直观，我们还是直接用表格展示。

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这里再次提醒大家，靶向药的作用位置不是基因，而是基因变异之后的产物，蛋白或肽类，大部分是调控细胞的酶。一种靶向药可以在多个不同基因变异中有效，例如克唑替尼对仅有ALK融合或ROS1融合的肺癌都有极高概率有效，是因为这些变异造成的产物虽然长得不一样，但是关键位置的形状却是相似，类似门不一样，钥匙孔却一样，恰好可以被同一把钥匙打开或锁死，当然，这也造成了大家在说到药物的时候容易搞混。

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目前ALK融合有一代、二代、三代药物，以及有正在研发的“四代药”；ROS1融合虽然有多个药物，但是并没在“二代”、“三代”药物上达成共识，因此不存在分代的问题；另一个不分代的特例是MET激活变异，根据结合位点的不同，治疗药物有IA型的克唑替尼、IB型的Capmatinib、Tepotinib、赛沃替尼（沃瑞莎），还有II型的Cabozantinib、Merestinib等。
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ALK融合

  I0 L' a  d- A: i5 DALK融合一代药目前已上市的仅有克唑替尼，国内已经上市超过十年。

* v# A0 f; |% zALK融合二代药目前国内已上市四个产品，塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼。在这四个二代药里，其实细分两组，我更愿意称布格替尼（Brigatinib，旧称布加替尼，编号AP26113）为“二代半”（靶点介于阿来替尼和三代药洛拉替尼之间，下文具体分析），后来恩沙替尼靶点明确之后也和布格替尼接近。

$ h' t) n% |! t3 y* B2 cALK融合三代药目前国内上市了洛拉替尼（Lorlatinib，旧称劳拉替尼，编号简称3922）。

  K  ~$ M3 \* Y( kALK融合“四代药”目前比较被寄予厚望的是Repotrectinib（TPX-0005）、TPX-0131和恩曲替尼，可能有些朋友会说到某些临床试验失败了，其实一次失败不代表药物的各方面都有问题，有些时候是目标人群的选择问题，ALK融合“四代药”应该把目标仅定位在三代药继发耐药后出现的ALK复合突变上。

9 r6 W% B' D3 t6 f% _关于ALK不同代药物靶点问题，我们看图表说话：

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上图中的左上（A）的饼状图是ALK一代药克唑替尼继发耐药之后出现的ALK继发错义突变类型分布，其中L1196M、G1269A/S、F1174C/L/V是最高频突变类型，因此二代药集中在这三个靶点有效，塞瑞替尼覆盖两个、阿来替尼覆盖三个，因此不同于EGFR的是，ALK融合的二代药可以直接承接一代药继发耐药的患者。

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上图中的左下（B）的饼状图是ALK二代药塞瑞替尼、阿来替尼继发耐药之后出现的ALK继发错义突变类型，其中新增G1202R/Del、I1171N/S/T的发生率相当高，尤其是G1202R/Del。ALK融合最为常见的是V1和V3两个类型的融合（二代测序可以测出ALK融合分型，IHC无法区分，一代测序或PCR则要看具体试剂盒的状况），在V1型ALK融合中，两个继发突变点位对布格替尼和洛拉替尼均敏感，而V3型ALK融合则会出现I1171N/S/T布格替尼、洛拉替尼均敏感，继发出现G1202R/Del突变布格替尼不如洛拉替尼效果好。也正是因为传统二代药塞瑞替尼和阿来替尼耐药后，没有再次基因检测或者检测结果不理想的时候，布格替尼部分人有效，有效率又不如三代药洛拉替尼高，因此笔者习惯把布格替尼看做ALK“二代半”药物。

ALK融合三代药洛拉替尼继发耐药之后的机制有几个，具体分布比例没有太突出的类型，但是知道洛拉替尼在哪方面不行，就是出现多个错义突变的复合突变，例如上图左侧方框中的类型，右侧数字越高表示想要药物有效需要的洛拉替尼药物浓度越高，而这也正是“四代药”需要解决的问题。另一个耐药机制在二代、三代药耐药之后都有出现，就是继发MET扩增，也是少数患者在耐药之后返回吃一代药又能短时间有效的主要原因，我们很难期待“四代药”兼顾MET靶点。

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ROS1融合

6 z8 H* |1 C/ m$ z& GROS1融合暂时还没有“二代”、“三代”药的明确概念，所以相对也就更加好说：继发耐药之后直接看基因检测结果选药，没有理想的基因检测结果情况下，在与化疗的比较中，布格替尼和洛拉替尼也都值得尝试。

（点击图片即可放大查看）

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（注：本表格中药物名称还是旧版的，色瑞替尼→塞瑞替尼，劳拉替尼→洛拉替尼，布加替尼→布格替尼）
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RET融合

9 ?3 f; a( m6 H' QRET融合目前已上市两个一代药物，普拉替尼（普吉华/BLU-667）和赛普替尼（Retsevmo/LOXO-292），在继发耐药的研究中，有部分患者在原发RET融合的靶向药治疗过程中出现继发的RET错义突变，其中V804L突变、G810X突变（X代表变成其他氨基酸缩写但不确定是哪一个都可以）较为常见，也是“RET二代药”的主要研发方向，当前TPX-0046比较受关注。一代药是“嵌入式”，一旦RET基因发生错义突变造成产物结构改变就有可能“锁眼堵了”，TPX-0046是“外挂式”结构，可以避免部分错义突变的干扰。
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NTRK融合

% f( V" O4 q* u4 M" D2 D6 G作为肺癌中绝对罕见中的罕见变异基因，NRTK融合目前在国内已批准两款药物，拉罗替尼（维泰凯，已有NTRK适应症）和恩曲替尼（罗圣全，国内暂未通过NTRK适应症），“NTRK二代药”的研发方向现在有两个，一个是泛TRK药物（参照泛ERBB药物），另一个则是解决NTRK融合继发耐药之后出现的NTRK错义突变（融合常见耐药方向）。

. x5 o) }# {. m5 e* c. I关于“几代药”的话题，在药物介绍方面我们就暂告一段落，那么，大家在一线治疗的时候还会面对药物选择问题，后续我还会从有效时间和副作用角度为大家分享经验。可以预告一下，大家在讨论副作用问题的时候也容易犯的一个错误，说“哪代药物副作用大”的时候是不是应该先说哪方面副作用呢？

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