一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车
' o2 }! y7 D$ Y: c: Q3 @  W( N


: K9 |% P' _" k7 @$ dHER2阳性是什么样的乳腺癌？
# |; B: Z- k. G. I; I
* C; {# b5 F( L" s) ?# E
$ G* t3 [% e; ^1 l8 ]: G
每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。


& }, l- S* h* u, ~/ q( N; C
' x* V( b  j! g+ jHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
4 A1 c4 T. z5 ^' \
6 G% ^( t9 q  ?# T. E+ Q
2 G: U$ `" G$ S8 j! OHER家族成员，图源作者
! k3 Q0 Y( f2 t1 f9 U- a

: ?! a( i* h$ X. h( K' B
HER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
+ c! H( S) a. }9 \9 H
+ ]- g9 a* g2 C" y/ i( {
/ m8 c7 R- o; y' X- C2 _图源作者
, f4 T  E1 c! O) w2 k- Y5 _
1 C2 a7 r  V: v" K3 U% l3 X. V

/ I/ F8 h$ k6 |3 V6 I* v$ X- j: {HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
8 d5 ?/ C/ ~( A5 W3 R1 v
% g' p4 i. u# j' A' e0 z2 k3 \
" K# P" }+ c* C3 Y- r1 D9 w: G
Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。


' @* w& q7 K5 s# q* |
+ [' k% v5 |) P+ v常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

" B- K: E9 G9 o当IHC显示3+时，HER2阳性

当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定

当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）



HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

% k* l5 Z4 B/ ?& r) v- S
, l7 k1 ~) d4 ?9 p" W" H3 O9 ^3 E
在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。


$ V6 Y* Y6 |8 x5 L" ^% T8 u2 H4 E/ H
但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。
, d% v: }  }6 U$ \3 P1 j! W
( h" P! n0 |" b/ s4 G6 e2 f  j
* f. f: Z) g& r/ j0 q
# Y  U) U4 j# I2 F! F5 l这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。

& z& p/ L. Q% L5 J$ ~
6 E5 }3 j( i& O5 j' ~* {! E
$ u+ K4 z" w: P0 ^“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。
: N  R% X( n- t8 x
" b/ M1 A( `% y) Q% K/ K0 A
0 E3 K  b3 ~+ c5 o
那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？


. N! n. g, l$ [8 R& t6 |
基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
. O* l* H' C6 ?: C  G- j5 N
1 D% ?; Y7 g3 h7 P: H
  y/ E. S2 X: a4 f& u
: W6 n# }3 C- z/ ^5 _4 IHER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
$ O1 I, \7 J; T. O9 g

图源作者
$ T0 ~; g& h/ \, j$ i  q( l4 k; ]( i

# T. d1 ?3 x6 |9 Z1 X* a  k
7 P" ]' g& y7 E; u赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。

* b( y  j) l1 [& V/ f1 q$ d) z
& B+ Q; \* L& @  D
与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。
5 B( s& i% _8 U* X' t
- K* }2 c0 X/ f% o# }1 u( e

7 t! Z: p) V7 |: Z! \" ]  ~/ {但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
5 t8 v# Y( L' `* |$ [
% f5 A" H5 C2 F  d+ l! k' \
: i4 m3 z2 R( g- `& {0 }
( d' K9 m' A- o* k$ t原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！
' K- @5 b0 J& }+ L


: d( H9 T7 m4 s: `& x7 v如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。
9 T9 G7 q1 K( B- |8 W9 a0 e
7 n, F- I, X8 b! `
6 O  E4 k+ `$ B; a) G( E1 Z
* q! h) q0 H! D4 WHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。



因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。
/ C# E/ @- j# l3 Y3 l% \  ~4 Z

8 k' U  |5 ^! f" _) r* U  Q5 p图源作者
) h& L7 e7 x5 \+ }6 `. r  B
- @  I! \# n; v! m3 V+ @- ]
. s* }5 [3 s! _: J0 P# D$ A+ P
! w: O6 h; Q0 i而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。

$ J. x  D9 h; G/ X3 N

“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。
: J0 ?# b% N# Q' ~# j8 Z1 J
8 }# N' @7 N1 `2 A

8 M- P+ S5 p: C* ~2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。


0 J7 k! N# A( s: d' R* x
% m0 ^6 o8 J, G! T" S9 e' C帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。
% p  q- `! s# M. I$ o


! v  k$ [8 j3 c加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。
' o0 Y" x8 n( w" x8 _1 y% Q
/ M& o) J" M: H/ t
4 D( c  o4 [" y/ t( u8 S/ L
实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。
; O+ W0 W$ V1 S2 C. P& y% D( V


6 W5 x3 C9 {  k0 j3 D3 j& x注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。


- ]# f2 n! N% K. v/ z! H9 f
7 l8 k: C+ l! y% S
评价与总结

# Q0 e' z9 ~' b0 O/ b

靶向药物不是无敌的，它也有弱势。

1 c$ z5 M- Z6 o( `, E0 Q

" n" `" \: S) i% o( o一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；



二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；
4 c1 p1 Z6 X: R/ e( R; h8 R. C* L: z

' z+ c- R5 t$ ?1 _4 a
三是治疗效果有限。
# U; Q8 l% B$ g% X. m
! U3 Z" F$ A8 I& c- E

' V  \3 `) J% u3 b( x3 a3 c5 Y+ ^$ |尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。
; Y/ m, b( W* g" x  j


注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存


! p9 q3 ]. K( j# C7 v, D
数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。



而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
4 K2 t" o7 C6 @" l9 H

1 A; R& f0 z$ ^' e/ @5 H% ?: r
因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。
4 q6 o" t4 r# q( h8 P


4 R2 Q5 {7 L" b: K$ `癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。

0 L/ C2 l& |" ~
" X0 N# l# U7 V* d
2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。



* I& u# [% I* K" I参考文献
- H" h4 p2 Y  J5 o( B9 l- _0 p
! J' `1 {5 b0 s% i[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

, A6 X2 \& s9 W* R, N' S& P[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
1 O. r6 L. \: M0 R4 N+ p7 k0 [
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).

1 w& p8 n2 a. |5 t5 ~