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作者:慕枫" }" e1 c0 U" m: W
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,近十年来乳腺癌发病率日益增高,且有年轻化的趋势。在传统治疗手段之中,化疗以其强大的杀伤力,一直处于不败之地。然而化疗最大的问题不是疗效欠佳,而是在于太过“勇猛”,所谓杀敌一千,自损八百,它在杀死癌细胞的同时,不可避免的会伤及一些正常细胞。' C7 f+ p6 Z( c1 F" v8 T, v$ @+ l7 s, G
0 _: K. f1 G1 m9 x& f" j随着精准医学的发展,我们已经不再满足于现状。靶向治疗作为乳腺癌治疗的一枚“重磅炸弹”横空出世,用30年的时间将乳腺癌的历史逐一改写。! d4 T! b% b S# ?1 _/ B
! _+ b8 r/ U/ z! K我们先来说说这枚“重磅炸弹”是什么?好在哪里? ' X$ Y# m9 @% t6 F% x/ ~- B7 A
其实靶向治疗的概念,它是和相对化疗而生的。靶向治疗就是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,选择与靶点相对应的治疗药物。这种治疗方式像是一支箭,有的放矢,直中靶心,能够精确、强有力的攻击肿瘤细胞。2 O% g8 @ ]5 D3 A. A4 t& i
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比较传统化疗而言,它的定位更为精准,对正常细胞的损害几乎是可以忽略不计的,因而病人更加容易耐受。
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那这支箭是如何定位的呢?
4 c7 {0 l) A0 P3 q, A要想射箭射得准,首先需要有“靶心”,靶向治疗也是如此。HER2作为治疗HER2阳性乳腺癌的“最佳靶心”,当之无愧!( _! q4 |& s; S" }! E- @" v) D
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早在1987年,加州大学的医学团队就发现:HER2阳性乳腺癌患者癌细胞上的HER2数量超 过正常标准100倍。它不但是乳腺癌的驱动基因,还是乳腺癌细胞生长的发动机,能够不断帮助癌细胞不断扩张势力。它具备侵袭性强,存活期短和预后差的特性。这样的HER-2阳性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15%-20%。
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2 t5 G% d$ [; R! s3 M所以,并不是说所有的乳腺癌患者都适用于靶向治疗,靶向治疗实际也有它的一个适应症,还要做相应的检测,只有HER-2过表达才能够适用于靶向治疗,否则可能起不到精准治疗有效防控的作用。
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k: l0 b, b. i/ g# `% D既然有了靶心,这支箭是如何发挥作用的呢? . k( {0 n5 v" s( t0 y
专家们做了各种尝试,最终生产出了能瞄准HER2的药物——曲妥珠单抗,也就是全世界首个乳腺癌靶向药物,赫赛汀。
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曲妥珠单抗实质上是一种抗体,在与癌细胞上的HER2结合后,能够与自然杀伤细胞联手,共同激活抗体介导的细胞毒作用,杀伤癌细胞;并且通过增强抑癌基因PTEN的磷酸酶的活性,有效阻断PI3K/Akt信号通路,从而减少癌细胞的增殖。9 X9 c7 A% \- [1 y4 h
& L4 Z) C' f K7 f- H" J在战斗中,不断优化武器?
/ O2 E( p0 O2 U* {部分患者在使用了曲妥珠单抗之后,仍然会出现短期复发转移的情况。针对这一情况,专家们发现:这些病人的癌细胞激活了另外一个通路——HER3。, R; o' g% O# U$ ~
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HER3蛋白属于一个家族,当HER2被抑制住的时候,一部分癌细胞就启动了平时不太用的HER3。于是,专家们开发了针对HER3的第二代靶向药物,即帕妥珠单抗。! }7 w4 ]1 y3 J( U( M3 c4 d9 R
1 _4 S; g8 ?, @9 G- J6 @1 _著名的双靶治疗(曲多珠单抗与帕妥珠单抗的联合使用),不但抑制了Her-2的表达,还阻止了HER-2与HER-3的配对,进一步提升了危险更大些的(激素受体呈阴性和淋巴结转移)患者的获利,能为整体的疗效提供更加牢靠的保障。
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$ _. j$ k8 f U8 n6 Y7 ?通过研究发现,70%-80%的患者早期治愈率得到进一步提高;在复发、转移的情况下,双靶治疗可以使患者的总生存期(OS)提高到56.5个月。
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. N& I+ ]. X" C$ C, g弊>利 or 利>弊? 7 \5 d/ L+ Z1 i- ^
靶向药物的面世,打破了HER2阳性乳腺癌的治疗困境,提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率。但是,不良反应的管控仍应受到重视。9 U8 H" A' s2 |, y$ Q B
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曲妥珠单抗在作用过程中,不可避免地与心肌细胞上的少量HER2相结合,从而抑制心脏的正常功能,产生“心脏毒性”。所幸发生心脏毒性的概率很低,其所造成的心脏功能损伤也是短暂的、可逆的。即使双靶治疗,心脏毒副作用亦没有明显增加。/ q7 ?. e3 ~& C8 w s
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虽然如此,对于一些年龄大的、心脏功能较差的患者,在用药时仍需考虑耐受性问题。对于HER2阳性晚期患者而言,无论是解救治疗、还是后期的维持治疗,对不良反应的全程管理是影响患者生存获益的重要因素之一,也应该予以重视。 }- O1 z4 M) f: ]6 i; a. I0 c
- p4 E) K3 q* I! u8 @5 L- B/ O靶向治疗未来发展可期? 9 C1 U. l6 k2 T5 g5 ~" V! f
除了HER2靶点之外,其它的靶点如mTOR,以及CDK4、CDK6等是近年来出现的新的靶点,这些靶点对应的药物有依维莫司、帕博西林等。这些药物尽管应用时间不长,但是也已经有充足证据证明在乳腺癌的靶向治疗中,产生了非常积极的作用。, a: q9 R( K6 C& t X6 Y
( T& F. l( V! L0 O总之,随着分子生物学的发展,乳腺癌已经进入靶向治疗时代,我们期待有更好更细分靶点被发现,更有效的药物出现造福乳腺癌患者。, I2 f7 U5 M7 A. L3 H, Y8 D
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