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只知道SABR的前世与今生?让我告诉你Ta的未来!

2020-8-5 17:55| 发布者: 小曲| 查看: 259| 评论: 1|原作者: 小曲

摘要: 立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT) 以及立体定向体部消融放疗(stereotactic ablation body radiotherapy, SABR) 为局部精准放疗治疗方法,两者的前身为立体定向放射 ...
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作者:徐小倩


SABR的前世

立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT) 以及立体定向体部消融放疗(stereotactic ablation body radiotherapy, SABR) 为局部精准放疗治疗方法,两者的前身为立体定向放射手术(stereotactic radiosurgery, SRS)。SRS的概念最早由瑞典神经外科学家Lars Leksell教授提出,该手术主要用于治疗颅内肿瘤。如今,得益于影像引导与精准放疗技术的进步,肿瘤靶区精确定位、治疗成为可能。随着SRS集束在肿瘤治疗中的广泛应用,以及与适形调强放疗(照射野的形状与病变(靶区)的形状一致,射野内诸点的剂量能按要求调整)的结合,便有了SBRT与SABR。目前SBRT与SABR的概念界限不明显,以下统称SABR。SABR的主要放疗设备包括,射波刀(Cyber Knife)、拓姆刀(Tomo Therapy)、速锋刀(EDGE)、质子刀(Proton Knife)等。

SABR的今生

SABR作为一种最新的放疗技术已经应用于早期NSCLC患者及肺部寡转移瘤患者,为近些年来的研究热点。早期NSCLC主要是指I期以及IIa期NSCLC,该阶段仍首选外科手术。传统放射治疗5年生存率仅为15%,局部失败率可达70%。自SABR进入临床以来,患者生存率显著提高,2年局部控制率为80%-97%。正因如此,美国国立综合癌症网络、欧洲临床肿瘤学会临床指南,已将SABR作为不可手术的早期NSCLC患者的一线治疗方案。

此外,肺部寡转移是指原发部位代谢活跃(SUV> 2.5)病灶≤4,ATOM研究显示EGFR-TKI用药进展后寡转移的NSCLC患者接受SABR治疗,表现了良好的疗效,中位无进展生存期(PFS)高达15个月,直逼第三代靶向药奥西替尼的疗效,疾病进展风险也是降低了60%。正因如此,SABR有望破局EGFR-TKI耐药进展,成为寡转移肺癌患者的有效治疗方案。


SABR的未来


目前,有关肺癌SABR治疗的另一热门研究为其与免疫疗法的联用。美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授曾指出,未来10年,肺癌研究方向是精准放疗与免疫治疗的结合,并在《Nature Review Clinical Oncology》杂志上提出了一个全新的概念——I-SABR(immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy)。

这一概念的主要理论为,免疫杀伤性放射治疗,既能杀灭肿瘤,也能同时释放肿瘤相关抗原,这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗,激活机体的抗癌反应。同时,放射治疗还能够改变肿瘤的微环境,打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路,使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下,当有外源性的免疫治疗,例如免疫检查点,PD-1、PD-L1或CTLA-4,与之相结合的时候,其效应事半功倍,从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。

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I-SABR治疗原理图

放疗领域的创新策略——免疫杀伤性放射治疗(I-SABR)的研究构想近些年来得到越来越多的重视,相信I-SABR的提出也将进一步推动免疫放疗的研究进程。

PEMBRO-RT研究——I-SABR临床研究踏出的第一步

PEMBRO-RT是一项随机、平行对照、开放标签的II期临床研究,旨在比较单用帕博利珠单抗、单一转移灶SABR+帕博利珠单抗在经治晚期NSCLC患者疗效。

研究目的
无论PD-L1表达状态、既往接受过至少一线治疗的晚期NSCLC患者,按照1:1比例随机分配到对照组与试验组。
  • 对照组:单用帕博利珠单抗200 mg,每三周一次;
  • 实验组:在第一周期帕博利珠单抗治疗前的7天内,接受剂量为3x8 Gy的单一转移灶

SABR,随后接受帕博利珠单抗200 mg,每三周一次;

该研究的主要终点为基于RECIST 1.1标准的12周客观缓解率(ORR),预计对照组ORR为20%,试验组预计提高到50%。

研究结果
在入选的92名患者中,76名被随机分配到对照组(n = 40)或实验组(n = 36)。中位年龄为62岁(范围35-78岁),44例(58%)为男性。主要研究结果为:
  • 12周ORR:对照组为18%,试验组为36%(P=0.07);
  • 中位PFS:对照组为1.9个月,试验组为6.6个月 (HR=0.71;95% CL,0.42-1.18;P=0.19);
  • 中位OS:对照组为7.6个月,试验组15.9个月(HR=0.66; 95%CI,0.37-1.18 = 0.16);
  • 亚组分析显示,PD-L1阴性肿瘤患者接受放疗后的收益最大。
  • 在实验组中没有观察到与治疗相关的毒性作用的增加。

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PEMBRO-RT研究PFS与OS结果

因此,在无论PD-L1表达状态如何的晚期NSCLC患者中,SABR序贯帕博利珠单抗耐受性良好、安全性可控,有望扩展免疫检查点抑制剂抗肿瘤的治疗策略。

研究解读
虽然研究的ORR数据良好,但是并未达到研究的主要终点——12周时的ORR从对照组的20%提高到试验组的50%,分析其原因是很大程度上受PD-L1阴性亚组的影响。然而,无论是治疗的ORR、mPFS还是mOS,都得到了翻倍式的增长,该研究的结果也是非常值得肯定的。

该研究的另一个重大意义是,SABR序贯帕博利珠单抗联合治疗后,PD-L1阴性患者的生存期具有统计学意义的显著提高。因此,也证实了精准放疗联合免疫治疗可将冷肿瘤逆转为热肿瘤,进而克服免疫治疗的抵抗性。

然而,该研究从设计上,还存在需要改良的地方。首先,本研究设计的主要终点目标过高,研究时间三个月过短,难免导致治疗效果受限;其次,SABR治疗剂量为8 Gy(3次)偏低,也许是过于担心放疗的副作用;再次,本研究是先SABR后免疫治疗,中间间隔了一个星期,考虑SABR与免疫治疗的先后顺序也再值得深究;最后也是最重要的,研究采用的是单个靶点照射的方法,若为多靶点照射可能会产生更广谱的免疫抗癌作用。虽然该研究尚存在一些可改进的地方,但对后续的临床研究甚至临床实践具有重要的指导意义。

I期临床研究——ASCO 2020 公布的I-SABR最新研究结果

在2020 ASCO国际会议上,入选了一项I-SABR治疗的I期临床研究,研究结果显示,阿特珠单抗联合SABR用于新辅助、同步、辅助治疗方案可行且耐受性良好,并明确了阿特珠单抗的最佳推荐剂量为1200 mg静脉注射,这一联合方案目前正在开展III期的随机对照临床研究(SWOG/NRG S1914)。
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SWOG/NRG S1914研究设计

虽然尚未公布全部的试验数据,但从方案设计上就可以看到I-SABR领域研究的进步与完善。首先,该研究分为剂量爬坡的三个阶段,第二阶段同时进行SABR治疗,放疗与免疫治疗顺序的调整,使得该研究可以观察到新辅助、同步、辅助不同治疗阶段的疗效。其次,SABR剂量的提高、阿特珠单抗的剂量的评估,也在一步步逼近最完善的I-SABR用量。最后,正在开展的III期SWOG/NRG S1914研究,将I-SABR联合治疗与单独的SABR治疗进行对比,更有助于判断SABR在I-SABR协同效应中发挥的作用。同时,也期待该研究的最新数据公布,推动I-SABR临床应用的进程。
总结

PD-1抗体在免疫治疗中的作用相当于“放开免疫治疗的刹车”,而精准放疗则是“方向盘”,起到“把握方向”的作用,让T细胞明确肿瘤细胞的位置。研究证实两者结合会发挥协同效应,起到1+1>2的效果。立体定向消融放疗联合免疫治疗为临床治疗提供了新策略,其优势才刚刚开始显现,相信未来必将前途无量。


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引用 JackGu 2022-9-26 22:53
I-SABR+单抗对EGFR或ALK阳性患者也有效?

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